Acido osssodesossicolico

L'acido ursodesossicolico (UDCA, ursodiolo inglese o acido ursodesossicolico) è un acido biliare appartenente ai cosiddetti acidi terziari, formato dagli acidi biliari primari nel colon sotto l'azione della microflora intestinale. Può essere chiamato acido ursodesossicolico.

Nome chimico: acido (3-alfa, 5-beta, 7-beta) -3,7-diidrossolinan-24-oico. Formula empirica: C₂₄H₄₀O_4.

L'acido ursodesossicolico è un agente farmaceutico (codice ATH A05AA02) per il trattamento di malattie della cistifellea, del fegato, nonché di gastrite ed esofagite causate o aggravate dal reflusso biliare. Promuove la dissoluzione dei calcoli biliari.

I principali effetti dell'acido ursodesossicolico sul metabolismo del colesterolo

• diminuzione della secrezione di colesterolo nella bile
• diminuzione dell'assorbimento intestinale del colesterolo e stimolazione della produzione di colesterolo da calcoli biliari
• inibizione dell'enzima più importante per la sintesi del colesterolo nel fegato - MMC-CoA reduttasi.

Sostituzione di acidi biliari tossici

Le proprietà idrofobe ascendenti degli acidi biliari sono organizzate nel seguente ordine: ursodesossicolico> chenodeossicolico> desossicolico> litochico. Questa procedura determina l'aumento della tossicità degli acidi biliari, poiché è proprietà idrofobiche che assicurano la penetrazione degli acidi biliari negli strati lipidici, prima di tutto nelle membrane, sia nel plasma che nelle membrane mitocondriali, causando un cambiamento nel loro funzionamento e infine nella morte cellulare. L'acido ursodesossicolico compete con gli acidi biliari tossici nel processo di assorbimento nell'intestino tenue e nella membrana degli epatociti.

L'acido ursodesossicolico non è superiore al 5% del pool totale di acidi biliari. Quando si assumono farmaci contenenti acido ursodesossicolico, la sua quota nel pool totale di acidi biliari aumenta al 60%. Ciò porta ad una diminuzione dell'assorbimento degli acidi biliari tossici e al loro ingresso nel fegato, il che spiega le proprietà citoprotettive dell'acido ursodesossicolico.

Gli stessi effetti sono forniti da altri meccanismi. In particolare, l'acido ursodesossicolico è in grado di integrarsi nella membrana cellulare, che diventa più resistente agli effetti dannosi degli acidi biliari tossici e dei prodotti del metabolismo dell'etanolo.

L'acido ursodesossicolico impedisce anche altri effetti degli acidi biliari tossici: disfunzione mitocondriale, rilascio del citocromo C dalle membrane nel citosol della cellula, seguito dallo sviluppo di apoptosi, interruzione dell'omeostasi degli ioni cellulari e morte cellulare attraverso la necrosi.

Le proprietà immunomodulatorie dell'acido ursodesossicolico sono anche associate alla sostituzione degli acidi biliari tossici. L'accumulo di acidi biliari tossici nella colestasi induce l'espressione di molecole del complesso principale di istocompatibilità delle classi I e II sulle membrane di epatociti e colangiociti, che facilita il loro riconoscimento e la successiva distruzione da parte dei linfociti T citotossici. Riducendo la quantità di acidi biliari tossici, l'acido ursodesossicolico porta alla soppressione di questo processo (Nadinskaya M.Yu.).

Acido ursodesossicolico - un farmaco per il trattamento della gastrite da reflusso e esofagite causata dal reflusso degli acidi biliari

L'uso di acido ursodesossicolico per la correzione del reflusso alcalino è fondamentalmente nuovo e uno dei metodi più efficaci di terapia. Sotto l'influenza dell'acido ursodesossicolico, gli acidi biliari contenuti nel riflusso, passano in una forma idrosolubile, che è meno irritante per la mucosa dello stomaco e dell'esofago. L'acido ursodesossicolico ha la capacità di cambiare il pool di acidi biliari da tossici a non tossici. Nel trattamento dell'acido ursodesossicolico, nella maggior parte dei casi, sintomi quali eruttazioni, eruzioni amare, disturbi addominali, vomito di bile scompaiono o diventano meno intensi. Gli studi degli ultimi anni hanno dimostrato che con il reflusso biliare la dose ottimale dovrebbe essere di 500 mg al giorno, dividendola in 2 dosi (VV Chernyavsky).

La base per l'uso di acido ursodesossicolico in gastrite ed esofagite, a causa del reflusso duodengastro-esofageo, è il suo effetto citoprotettivo. La repressione del pool di acidi biliari idrofobici e, probabilmente, la prevenzione dell'apoptosi indotta da cellule epiteliali indotta da questi porta a una diminuzione dei sintomi clinici e dei segni endoscopici di danno alla mucosa dello stomaco e dell'esofago (Bueverov AO, Lapina T.L.).

Con esofagite da reflusso causata da iniezioni nell'esofago di contenuti duodenali (principalmente acidi biliari), che di solito si osserva nella colelitiasi, si ottiene un buon effetto quando si assume acido urico ursodesossicolico alla dose di 5 mg / kg al giorno per 6-8 mesi ( Kalinin A.V.).

L'uso di acido ursodesossicolico per sciogliere pietre e sedimenti nella cistifellea

L'acido ursodesossicolico è usato nel trattamento della colelitiasi. Blocca gli enzimi che stimolano la sintesi del colesterolo, riducono il suo assorbimento nell'intestino, prevengono le precipitazioni, spostando l'equilibrio degli acidi biliari - il colesterolo verso gli acidi biliari, che contribuisce alla dissoluzione delle pietre già formate di piccole dimensioni (fino a 5 mm). L'acido ursodesossicolico è prescritto come coadiuvante delle pietre del colesterolo da frantumazione o del trattamento chirurgico.

L'acido ursodesossicolico, rispetto ad altri acidi biliari, è molto più idrofilo. La sua maggiore polarità è correlata con una minore tendenza a formare micelle. L'acido ursodeoxycholic diventa il componente principale della bile, le sue proprietà litogeniche diminuiscono, il sedimento nella colecisti si dissolve e la colestasi scompare. L'acido ursodesossicolico viene prescritto per un lungo periodo (da sei mesi a un anno) alla velocità di 10-15 mg per kg di peso del paziente al giorno. Un terzo della dose giornaliera viene assunto per via orale al mattino a stomaco vuoto mezz'ora prima dei pasti e per i restanti due terzi prima di andare a dormire. I bambini fino a 3 anni prendono una sospensione, a partire dai 4 anni di età - capsule rivestite con un guscio speciale.

Per dissolvere i calcoli biliari, viene utilizzata la capacità dell'acido ursodesossicolico di sopprimere il riassorbimento degli acidi biliari endogeni epatotossici nell'intestino tenue, sostituendoli con acido ursodesossicolico non tossico. Inoltre, l'acido ursodesossicolico riduce l'effetto citotossico degli acidi biliari lipofili aggressivi, riduce la saturazione della bile con il colesterolo, aumenta la solubilità del colesterolo nella bile attraverso la formazione di cristalli con esso. La dose del farmaco nel trattamento della colelitiasi è di circa 10 mg per kg di peso corporeo del paziente al giorno. La durata della terapia va da uno a due anni o più (Kharitonova LA).

Acido ursodesossicolico nel trattamento di malattie del fegato e delle vie biliari

Pubblicazioni mediche professionali riguardanti il ​​trattamento dell'apparato digerente con acido ursodesossicolico

• Chernyavsky V.V. Reflusso gastro-esofageo acido e alcalino: significato clinico e approcci alla correzione // Notizie su Medicina e Farmacia. Gastroenterologia (numero tematico). - 2008. - 239.
  
• Ryzhkova O.V. Caratteristiche cliniche e patogenetiche, prevalenza e trattamento della malattia del calcoli biliari nei lavoratori dell'industria petrolifera del Tatarstan dalla posizione di un approccio sistematico. Estratto di Diss. Dottore in Medicina, 14.00.05 - ext. la malattia. KSMA, Kazan, 2007.
  
• Palіy І. G., Zaiaka S. V., Kavka S. A. Vpliv therapia acido ursodesossicolico per reflusso acido e gastroesofageo nei disturbi della patologia biliare // Ukr. miele. Chasopis. - 2008. - 4 (66). - VII / VIII.
  
• Gubergrits NB, Lukashevich G.M., Fomenko P.G., Belyaeva N.V. Reflusso glicolico: teoria moderna e pratica. DNMU loro. M. Gorky. - Mosca // M.: Stampa Forte. 2014. 36 p.

Sul sito gastroscan.ru nel catalogo della letteratura c'è una sezione "Gastroprotettori, citoprotettori, epatoprotettori", contenente articoli sul trattamento degli organi del tratto gastrointestinale con preparati di acido ursodesossicolico.

Effetti collaterali dell'acido ursodesossicolico

Da parte del sistema digestivo: diarrea, nausea, dolore nella regione epigastrica e destra ipocondrio, calcificazione dei calcoli biliari, aumento dell'attività delle transaminasi epatiche. Nel trattamento della cirrosi biliare primaria, può verificarsi uno scompenso transitorio della cirrosi epatica, che scompare dopo la sospensione dell'acido ursodesossicolico.

Altro: reazioni allergiche.

Controindicazioni all'uso di acido ursodesossicolico

• Raggi X, calcoli biliari elevati di calcio
• cistifellea non funzionante
• malattie infiammatorie acute della cistifellea, dotti biliari e intestino
• cirrosi in fase di scompenso
• grave compromissione della funzionalità renale, epatica o pancreatica
• ipersensibilità ai componenti della droga
• gravidanza o allattamento

Farmacocinetica di acido ursodesossicolico

L'interazione dell'acido ursodesossicolico con altri farmaci

Uso di acido ursodesossicolico da parte di donne incinte e che allattano

Nomi commerciali di farmaci con l'acido ursodesossicolico attivo

In Russia, i seguenti medicinali sono stati registrati (sono stati registrati) con l'ingrediente acido ursodesossicolico (acido ursodesossicolico), oceani, ozono, Urso 100, Urso 100, Ursodez, Ursodex, Urol, Ursorom Rompharm, Ursor S, Ursodeoxy acid, oceani, oceani e altri..

Produzione ucraina: la droga acido ursodesossicolico Ukrliv.

Alcune istruzioni dei produttori sull'uso di preparati contenenti l'unico principio attivo acido ursodesossicolico per i pazienti nel Regno Unito (pdf, in inglese):

• Opuscolo informativo per il paziente Ursofalk, Dr Falk Pharma GmbH, 21 novembre 2012
• "Foglio illustrativo: informazioni per l'utente. Ursogal ® Compresse 150 mg (acido ursodesossicolico) ", Almac Pharma Services Limited, dicembre 2011
• "Foglio illustrativo: informazioni per l'utente. Ursogal ® Capsule 250 mg (acido ursodesossicolico) ", Almac Pharma Services Limited, 11 giugno 2010

Con ordinanza del governo della Federazione russa del 30 dicembre 2009 n. 2135-p, l'acido ursodesossicolico (capsule, sospensione orale) è incluso nell'elenco dei farmaci essenziali ed essenziali.

L'acido ursodesossicolico ha controindicazioni, effetti collaterali e caratteristiche applicative, è necessaria la consultazione con uno specialista.

Che funzione svolgono gli acidi biliari e qual è la loro struttura?

Gli acidi biliari sono componenti specifici della bile, che rappresentano il prodotto finale del metabolismo del colesterolo nel fegato. Oggi parleremo di che funzione svolgono gli acidi biliari e qual è il loro valore nei processi di digestione e assimilazione del cibo.

Il ruolo degli acidi biliari

Acidi biliari - composti organici che sono di grande importanza per il normale corso dei processi digestivi. Questi sono derivati ​​dell'acido colanico (acidi monocarbossilici steroidi), che si formano nel fegato e, insieme alla bile, sono secreti nel duodeno. Il loro scopo principale è l'emulsificazione dei grassi dal cibo e l'attivazione dell'enzima lipasi, che è prodotto dal pancreas per l'utilizzo dei lipidi. Quindi, sono gli acidi biliari che svolgono un ruolo decisivo nel processo di scissione e assorbimento dei grassi, che è un fattore importante nel processo di digestione del cibo.

La bile prodotta dal fegato umano contiene i seguenti acidi biliari:

• colico;
• chenodeossicolico;
• deoxycholic.

In termini percentuali, il contenuto di questi composti è rappresentato dal rapporto 1: 1: 0,6. Inoltre, in piccole quantità nella bile contiene tali composti organici come l'acido alloholico, litochico e ursodesossicolico.

Oggi gli scienziati hanno informazioni più complete sul metabolismo degli acidi biliari nel corpo, sulla loro interazione con proteine, grassi e strutture cellulari. Nell'ambiente interno del corpo, i composti della bile svolgono il ruolo di sostanze tensioattive. Cioè, non penetrano le membrane cellulari, ma regolano il corso dei processi intracellulari. Utilizzando gli ultimi metodi di ricerca, è stato stabilito che gli acidi biliari influenzano il funzionamento di varie parti del sistema nervoso e respiratorio e il funzionamento del tratto digestivo.

Funzioni degli acidi biliari

A causa del fatto che la struttura degli acidi biliari contiene gruppi idrossilici e i loro sali, che possiedono le proprietà dei detergenti, i composti acidi sono in grado di scomporre i lipidi, partecipare alla loro digestione e assorbimento nelle pareti intestinali. Inoltre, gli acidi biliari svolgono le seguenti funzioni:

• promuovere la crescita della microflora benefica dell'intestino;
• regolare la sintesi del colesterolo nel fegato;
• partecipare alla regolazione del metabolismo dell'acqua e degli elettroliti;
• neutralizzare il succo gastrico aggressivo che penetra nell'intestino con il cibo;
• contribuire ad aumentare la motilità intestinale e la prevenzione della stitichezza:
• mostra l'effetto battericida, sopprime i processi putrefattivi e fermentativi nell'intestino;
• sciogliere i prodotti di idrolisi lipidica, che contribuisce al loro migliore assorbimento e rapida trasformazione in sostanze pronte per lo scambio.

La formazione di acidi biliari si verifica durante la lavorazione del colesterolo da parte del fegato. Dopo che il cibo entra nello stomaco, la cistifellea si ritira e getta una porzione di bile nel duodeno. Già a questo punto inizia il processo di scissione e digestione dei grassi e assorbimento delle vitamine liposolubili - A, E, D, K.

Dopo che il grumo di cibo raggiunge le sezioni terminali dell'intestino tenue, gli acidi biliari appaiono nel sangue. Quindi, nel processo di circolazione del sangue, entrano nel fegato, dove si legano alla bile.

Sintesi di acidi biliari

Gli acidi biliari sono sintetizzati dal fegato. Questo è un complesso processo biochimico basato sull'escrezione del colesterolo in eccesso. Questo forma 2 tipi di acidi organici:

• Gli acidi biliari primari (colico e chenodeossicolico) sono sintetizzati dalle cellule del fegato da colesterolo, successivamente coniugate con taurina e glicina, secrete come parte della bile.
• Gli acidi biliari secondari (litocholico, desossicolico, allochico, ursodesossicolico) si formano nell'intestino crasso dagli acidi primari sotto l'azione degli enzimi e della microflora intestinale. I microrganismi contenuti nell'intestino possono formare più di 20 varietà di acidi secondari, ma quasi tutti (tranne il litocholico e il desossicolico) vengono rimossi dal corpo.

La sintesi degli acidi biliari primari avviene in due fasi: prima si formano esteri dell'acido biliare, quindi la fase di coniugazione inizia con taurina e glicina, con conseguente formazione di acido taurocolico e glicocolico.

Nella bile della colecisti ci sono acidi biliari accoppiati - coniugati. Il processo di circolazione della bile in un corpo sano si verifica da 2 a 6 volte al giorno, questa frequenza dipende dalla dieta. Nel processo di circolazione, circa il 97% degli acidi grassi subisce un processo di riassorbimento nell'intestino, dopo di che entrano nel fegato con il flusso sanguigno e ri-espellono con la bile. Nella bile epatica sono già presenti sali di acidi biliari (colati di sodio e di potassio), il che spiega la sua reazione alcalina.

La struttura della bile e degli acidi biliari accoppiati è diversa. Gli acidi accoppiati si formano quando gli acidi semplici vengono combinati con taurina e glicocol, che aumenta la loro solubilità e le proprietà tensioattive di diverse volte. Tali composti contengono nella loro struttura una parte idrofobica e una testa idrofila. La molecola di acido biliare coniugata è dispiegata in modo tale che i suoi rami idrofobi siano a contatto con il grasso e l'anello idrofilo sia con la fase acquosa. Questa struttura consente di ottenere un'emulsione stabile, poiché il processo di schiacciamento di una goccia di grasso viene accelerato e le particelle più piccole che si formano vengono assorbite e digerite più velocemente.

Disturbi del metabolismo degli acidi biliari

La diminuzione degli acidi biliari porta al fatto che i grassi non vengono digeriti e non vengono assorbiti dall'organismo. Quando ciò accade, il meccanismo di fallimento dell'assorbimento delle vitamine liposolubili (A, D, K, E), che causa l'ipovitaminosi. La carenza di vitamina K porta alla coagulazione del sangue, che aumenta il rischio di emorragia interna. La mancanza di questa vitamina è indicata dalla steatorrea (una grande quantità di grasso nelle feci), le cosiddette "feci grasse". Bassi livelli di acidi biliari sono osservati con ostruzione (blocco) delle vie biliari, che provoca una violazione della produzione e del ristagno della bile (colestasi), ostruzione dei dotti epatici.

Elevati acidi biliari nel sangue causano la distruzione dei globuli rossi, abbassando il livello di ESR, abbassando la pressione sanguigna. Questi cambiamenti avvengono sullo sfondo di processi distruttivi nelle cellule del fegato e sono accompagnati da sintomi come il prurito e l'ittero.

Uno dei motivi per ridurre la produzione di acidi biliari può essere la disbiosi intestinale, accompagnata da una maggiore riproduzione della microflora patogena. Inoltre, ci sono molti fattori che possono influenzare il normale corso dei processi digestivi. Il compito del medico è scoprire queste ragioni per trattare efficacemente le malattie associate al metabolismo compromesso degli acidi biliari.

Analisi degli acidi biliari

I seguenti metodi sono usati per determinare il livello dei composti biliari nel siero:

• test colorimetrici (enzimatici);
• studio radiologico immune.

Il più informativo è il metodo radiologico, con il quale è possibile determinare il livello di concentrazione di ciascun componente della bile.

Per determinare il contenuto quantitativo dei componenti si prescrive la biochimica (esame biochimico) della bile. Questo metodo ha i suoi inconvenienti, ma consente di trarre conclusioni sullo stato del sistema biliare.

Pertanto, un aumento della bilirubina totale e del colesterolo indica la colestasi epatica e una diminuzione della concentrazione di acidi biliari sullo sfondo di colesterolo elevato indica un'instabilità colloidale della bile. Se la bile è contrassegnata dall'eccesso di proteine ​​totali, si dice la presenza di un processo infiammatorio. Una diminuzione dell'indice della lipoproteina biliare indica una funzionalità compromessa del fegato e della cistifellea.

Per determinare la produzione di composti biliare sull'analisi prendere le feci. Ma poiché questo è un metodo piuttosto laborioso, viene spesso sostituito da altri metodi diagnostici, tra cui:

• Campione con sequestro della bile. Durante lo studio, al paziente viene somministrata colestiramina per tre giorni. Se questo sfondo è caratterizzato da un aumento della diarrea, si conclude che l'assorbibilità degli acidi biliari è compromessa.
• Prova usando l'acido omotossico. Durante lo studio, viene eseguita una serie di scintigrammi per 4-6 giorni, che consente di determinare il livello di malassorbimento della bile.

Nel determinare la disfunzione del metabolismo degli acidi biliari, oltre ai metodi di laboratorio, ricorrere inoltre a metodi strumentali di diagnosi. Il paziente si riferisce a un'ecografia del fegato, che consente di valutare lo stato e la struttura del parenchima di organi, il volume del liquido patologico accumulato durante l'infiammazione, per identificare una violazione della pervietà dei dotti biliari, la presenza di pietre e altri cambiamenti patologici.

Oltre agli ultrasuoni, i seguenti metodi diagnostici possono essere utilizzati per rilevare la patologia della sintesi della bile:

• raggi x con un agente di contrasto;
• cholecystocholangiography;
• colangiografia percutanea transepatica.

Quale metodo di diagnosi scegliere, il medico curante decide individualmente per ciascun paziente tenendo conto dell'età, delle condizioni generali, del quadro clinico della malattia e di altre sfumature. Il corso del trattamento viene selezionato dallo specialista in base ai risultati dell'esame diagnostico.

Caratteristiche della terapia

Come parte del trattamento complesso per i disturbi digestivi, vengono spesso prescritti sequestranti degli acidi biliari. Questo è un gruppo di farmaci ipolipemizzanti la cui azione è volta a ridurre il livello di colesterolo nel sangue. Il termine "sequestrante" significa letteralmente "isolante", cioè tali farmaci legano (isolare) il colesterolo e quegli acidi biliari che sono sintetizzati da esso nel fegato.

I sequestranti sono necessari per abbassare il livello delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) o del cosiddetto "colesterolo cattivo", un livello elevato che aumenta il rischio di sviluppare gravi malattie cardiovascolari e aterosclerosi. Bloccare le arterie con placche di colesterolo può portare a ictus, infarto e l'uso di sequestranti può risolvere questo problema ed evitare complicazioni di natura coronarica riducendo la produzione di LDL e il suo accumulo nel sangue.

Inoltre, sequestranti riducono la gravità del prurito che si verifica quando i dotti biliari sono bloccati e la loro pervietà è violata. I rappresentanti più popolari di questo gruppo sono Kolesteramin (Colesteramina), Kolestipol, Colesevelam.

I sequestranti degli acidi biliari possono essere assunti a lungo, poiché non vengono assorbiti nel sangue, ma il loro uso è limitato dalla scarsa tolleranza. Nel corso del trattamento, si verificano spesso disturbi dispeptici, flatulenza, costipazione, nausea, bruciore di stomaco, gonfiore e un cambiamento nel gusto.

Oggi, un altro gruppo di farmaci ipolipemizzanti, le statine, sta arrivando per sostituire i sequestranti. Mostrano la migliore efficacia e hanno meno effetti collaterali. Il meccanismo d'azione di tali farmaci si basa sull'inibizione degli enzimi responsabili della formazione del colesterolo. Prescrivere i farmaci in questo gruppo può solo il medico curante dopo i test di laboratorio che determinano il livello di colesterolo nel sangue.

Rappresentanti di statine - farmaci Pravastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin. L'uso di statine, come farmaci che riducono il rischio di infarto e ictus, è indiscutibile, ma quando prescrive farmaci il medico deve tenere conto di possibili controindicazioni e reazioni avverse. Le statine ne hanno meno di sequestranti e gli stessi farmaci sono più facilmente tollerabili, tuttavia, in alcuni casi ci sono conseguenze e complicazioni negative causate dall'assunzione di questi farmaci.

Immunologia e biochimica

Acidi biliari

Gli acidi biliari sono il principale componente della bile, che fornisce l'emulsificazione dei grassi alimentari, l'attivazione della lipasi pancreatica, che scompone i grassi sulla superficie delle piccole emulsioni, l'assorbimento dei prodotti finali dell'idrolisi dei grassi da parte delle cellule della mucosa intestinale, l'unico modo per eliminare il colesterolo in eccesso. Questa è solo una parte della funzione degli acidi biliari.

Sintesi e metabolismo degli acidi biliari

Gli acidi biliari sono i prodotti finali del metabolismo del colesterolo nel fegato. La sintesi degli acidi biliari è il principale canale del catabolismo del colesterolo nei mammiferi. Sebbene alcuni degli enzimi coinvolti nella sintesi degli acidi biliari agiscano in molti tipi di cellule, il fegato è l'unico organo in cui viene eseguita la loro completa biosintesi. La sintesi degli acidi biliari è uno dei meccanismi predominanti per l'escrezione del colesterolo in eccesso. Tuttavia, la conversione del colesterolo in acidi biliari non è sufficiente a compensare l'assunzione eccessiva di colesterolo dal cibo. Insieme all'uso del colesterolo come substrato per la sintesi degli acidi biliari, gli acidi biliari forniscono il colesterolo e i lipidi alimentari come nutrienti essenziali per il fegato. La sintesi completa dell'acido biliare richiede 17 enzimi separati e si verifica in diversi compartimenti intracellulari di epatociti, tra cui citosol, reticolo endoplasmatico (EPR), mitocondri e perossisomi. I geni che codificano diversi enzimi per la sintesi degli acidi biliari sono sotto stretto controllo normativo, che assicura che il livello richiesto di produzione di acido biliare sia coordinato in base alle mutevoli condizioni del metabolismo. Dato il fatto che molti metaboliti degli acidi biliari sono citotossici, è naturale che la sintesi degli acidi biliari sia rigorosamente controllata. Diversi disordini metabolici congeniti causati da difetti nei geni per la sintesi degli acidi biliari si manifestano con neuropatia progressiva negli adulti.

La formazione di acidi colici e chenodesossicolici durante il metabolismo del colesterolo si riflette nella figura 1 -

acido chenodesoxycholic (45%) e acido colico (31%). Gli acidi colico e chenodesoxycholico sono chiamati acidi biliari primari. Prima della secrezione nel lume dei tubuli, gli acidi biliari primari subiscono coniugazione - legandosi agli amminoacidi glicina e taurinema. Il prodotto della reazione di coniugazione è acido glicoclorico e glico-alcolcoxycholico e acido taurocolico e taurodesoxycholic, rispettivamente. Il processo di coniugazione aumenta le proprietà anfipatiche degli acidi biliari e riduce anche il loro effetto citotossico. Gli acidi biliari coniugati sono i principali soluti nella bile umana (Figura 2).

Acidi biliari dal fegato> dotto epatico comune, e dopo aver collegato la colecisti --- >> dotto biliare comune - >> duodeno. Nel duodeno, il dotto biliare comune scorre insieme al dotto pancreatico, hanno una valvola comune - lo sfintere di Oddi. La bile viene secreta continuamente dal fegato. Tra i pasti, viene immagazzinato nella cistifellea, che lo getta nel duodeno dopo un pasto. Quando mangiamo, la bile dalla cistifellea attraverso il dotto biliare penetra nell'intestino e si mescola con il grasso del cibo. Gli acidi biliari, come i composti attivi di superficie, contribuiscono alla solubilizzazione delle gocce di grasso. Dopo che il grasso si è sciolto, gli enzimi pancreatici sono scomposti e gli acidi biliari determinano la possibilità di digestione dell'idrolisi dei grassi da parte delle cellule della mucosa intestinale (enterociti). "> i dotti entrano nella cistifellea, dove vengono conservati per un uso futuro.La colecisti concentra gli acidi biliari fino a 1000. Dopo la stimolazione della colecisti mangiando, la bile e nella sua composizione i coniugati di acido biliare vengono versati nel duodeno (riduzione della cistifellea stimola ormone intestinale colecistochinina), gli acidi biliari contribuiscono all'emulsione dei grassi alimentari.
Gli acidi biliari primari sotto l'azione dei batteri intestinali subiscono un processo di deconiugazione - la rimozione dei residui di glicina e taurina. Gli acidi biliari decongiunti sono escreti nelle feci (una piccola percentuale) o assorbiti nell'intestino e restituiti al fegato. I batteri anaerobici nel colon cambiano gli acidi biliari primari per convertirli in acidi biliari secondari, che sono definiti come desossicolato (colato) e litocholato (chenodesoxycholate). Gli acidi biliari primari e secondari vengono assorbiti nell'intestino e restituiti al fegato attraverso la circolazione portale. Infatti, fino al 95% degli acidi biliari nel fegato è il loro ritorno dall'ileo distale. Questo processo di secrezione del fegato nella cistifellea, intestino e, infine, assorbimento inverso è chiamato la circolazione enteroepatica.

La circolazione enteroepatica è fornita da due pompe - il fegato e l'intestino e due serbatoi - il lume intestinale e il sangue.

Nella circolazione enteroepatica del fegato come pompa

sintetizza nuovi acidi biliari -

Gli effetti fisiologici degli acidi biliari

Circa l'articolo

Autori: Grinevich VB (Accademia medica militare intitolata a SM Kirov, San Pietroburgo), Sas E.I. (Accademia militare militare di Kirov, San Pietroburgo)

L'interesse nello studio delle proprietà fisiologiche degli acidi biliari (FA) è aumentato fondamentalmente dopo che i FA sono stati identificati dai ligandi naturali del recettore X-farnesoide / recettore nucleare della FA (FXR / BAR o NR1H4). Il metabolismo LCD determina la sua stretta relazione con il metabolismo del colesterolo. Tuttavia, lo studio degli effetti dell'esposizione sul recettore X del farnesoide ci ha permesso di stabilire i meccanismi dell'effetto della FA non solo sulla circolazione enteroepatica e sull'attività funzionale degli epatociti, ma anche sul metabolismo dei carboidrati e dei lipidi. La scoperta dei recettori nucleari e di membrana della FA ha permesso una nuova valutazione della fattibilità fisiologica della circolazione enteroepatica come uno dei meccanismi che regolano il metabolismo per l'assunzione di cibo o la fame. Vengono stabiliti i meccanismi degli effetti patogenetici sul sistema epatobiliare in condizioni di diabete mellito, obesità e dislipidemia. Spesso questa influenza, come l'effetto stesso sulla sintesi delle LC primarie, è integrativa e talvolta duale, che richiede un'analisi regolare di nuovi dati in vista della loro successiva integrazione nella pratica clinica.

Parole chiave: acidi biliari, circolazione enteroepatica, colesterolo, recettore X del farnesoide.

Per la citazione: Grinevich VB, Sas E.I. Effetti fisiologici degli acidi biliari // BC. Revisione medica. 2017. №2. Pp. 87-91

Grinevich, V.B., Sas E.I. Accademia medica militare intitolata a S.M. Kirov, St. È stato dimostrato che il recettore X / recettore per l'acido biliare nucleare (FXR / BAR o NR1H4) è stato aumentato. Il metabolismo degli acidi biliari è strettamente connesso allo scambio di colesterolo. Tuttavia, è stato dimostrato che non ci può essere fine del problema. È stato dimostrato che non è stato necessario alcun meccanismo di regolazione metabolica durante il pasto o la fame. Meccanismi di influenza patogenetica sul sistema epatobiliare sono stabiliti in condizioni di diabete mellito, obesità, dislipidemia. È un fatto che influenza il processo clinico.

Parole chiave: acidi biliari, circolazione enteroepatica, colesterolo, recettore del farnesoide X.

Per la citazione: Grinevich V.B., Sas E.I. Effetti fisiologici degli acidi biliari // RMJ. RASSEGNA MEDICA. 2017. n. 2. P. 87-91.

L'articolo è dedicato agli effetti fisiologici degli acidi biliari. Vengono descritti gli effetti sul recettore X del farnesoide, i meccanismi dell'influenza degli acidi biliari sulla circolazione enteroepatica, l'attività funzionale degli epatociti e sul metabolismo dei carboidrati e dei lipidi.

introduzione

Gli acidi biliari (FA) sono molecole anfipatiche con uno scheletro steroideo, che sono sintetizzate dal colesterolo esclusivamente nelle cellule epatiche del parenchima (epatociti) [1].
Il fegato umano sintetizza circa 200-600 mg di FA al giorno e rilascia la stessa quantità di feci. Il fatturato giornaliero netto di LC è circa il 5% della quantità totale di LC (circa 3-6 g) [2]. La conversione del colesterolo in FA comprende 17 enzimi individuali situati nel citosol, nel reticolo endoplasmatico, nei mitocondri e nei perossisomi (Figura 1) [3]. Nonostante una descrizione dettagliata del processo biochimico della sintesi LC, la necessità di coinvolgere una quantità significativa di enzimi situati in diversi compartimenti cellulari in questo processo lascia domande sulla possibilità di partecipazione di specifici portatori, la regolazione di questo processo e il significato fisiologico di questa complicazione della sintesi di LC. È logico che questo meccanismo, a causa della sua complessità, possa essere danneggiato in una moltitudine di condizioni patologiche. Questi enzimi catalizzano la modificazione dell'anello steroideo e la scissione ossidativa di tre atomi di carbonio dalla catena laterale del colesterolo per formare LC C24. Ci sono due modi principali per la biosintesi della FA [2]. Nel modo principale (neutro) della sintesi LC (o nel modo classico), la modifica dell'anello steroideo precede la scissione della catena laterale, mentre nella scissione della catena laterale del percorso acido (alterativo) precede la modifica degli anelli steroidei. Ciò è effettuato dalle cinque idrossilasi coinvolte nella sintesi di FA, gli altri enzimi coincidono completamente. La via classica è iniziata dal colesterolo-7α-idrossilasi (CYP7A1), l'unico enzima che limita la velocità (enzima chiave) della sintesi di FA, quindi vengono sintetizzati due AF principali: acido colico (CA) e acido chenodesoxycholic (CDCA) nel fegato umano [3]. La sintesi di CA richiede microsomiale Sterol 12α-idrossilasi (CYP8B1), senza 12α-idrossilasi, il prodotto è CDCA. Il percorso "acido" (o via alternativa) è iniziato da sterol-27-idrossilasi (CYP27A1) - un enzima del citocromo P450 mitocondriale, che è ampiamente distribuito nella maggior parte dei tessuti e dei macrofagi [3]. Il percorso "aspro" può essere quantitativamente importante nella sintesi di FA nei pazienti con malattie del fegato e nei neonati. Tuttavia, ci sono ancora molte domande sul significato del percorso alternativo (o sul significato, a quali condizioni: patologico o fisiologico).

Nell'uomo, la maggior parte delle AF sono amminonucleate nel gruppo carbossilico (ammidazione) con un rapporto 3: 1 tra glicina e coniugato taurina. La coniugazione di FA aumenta la ionizzazione e la solubilità a pH fisiologico, previene la precipitazione di Ca 2+, riduce al minimo l'assorbimento passivo ed è resistente alla scissione del carbossipeptidasi pancreatica [4]. Pertanto, l'interruzione del processo di coniugazione influenzerà immediatamente le proprietà reologiche della bile. Nell'intestino distale, CA e CDCA coniugati vengono prima deconjugati e quindi la 7α-deidrossilasi batterica converte CA e CDCA in acido deossicolico (DCA) e acido litocolico (LCA) (DCA e LCA, rispettivamente, FA secondaria (modificata)). La maggior parte della LCA viene escreta nelle feci e una piccola quantità di LCA entra nel fegato ed è rapidamente coniugata dalla solfatazione ed escreta nella bile. La solfatazione è il modo principale per disintossicare la GI idrofobica negli esseri umani [5]. I gruppi 7α-idrossile in CDCA possono anche essere epimerizzati in posizione 7β per formare acido ursodesossicolico (UDCA). L'idrossilazione alla posizione 6α / β o 7β aumenta la solubilità della FA e ne riduce la tossicità, che determina le proprietà epatoprotettive più pronunciate della UDCA.

Circolazione enteroepatica degli acidi biliari

L'alcool sintetizzato nel fegato viene secreto nella bile, riassorbito nell'intestino e trasportato nuovamente nel fegato. L'LCD a circolazione enterica è molto efficace nell'uomo. Una piccola quantità di FA può tornare alla circolazione sistemica, essere riassorbita quando passa attraverso i tubuli renali nei reni e quindi tornare nel fegato attraverso la circolazione sistemica. Alcuni FA secreti nel dotto biliare sono riassorbiti nei colangiociti (cellule epiteliali dei dotti biliari) e ritornano agli epatociti (shunt colangioepatico) [6]. Il valore di questo processo è anche l'oggetto di un gruppo separato di osservazioni. Primari e secondari (dopo riassorbimento nell'intestino) FA, che hanno effetti regolatori sulle principali vie metaboliche (compresa la sintesi di FA, sintesi del colesterolo, ecc.), Entrano negli epatociti, ma la loro correlazione non è ancora stabilita.. Naturalmente, lo sviluppo della colestasi intraepatica è accompagnato da un funzionamento alterato dello shunt colangioepatico, un aumento della proporzione di acidi grassi primari negli epatociti e un effetto stimolante sul processo di apoptosi.
In futuro, l'LCD sarà depositato nella cistifellea. Dopo ogni pasto, la colecistochinina, secreta dalle cellule I intestinali, stimola la contrazione della cistifellea e il passaggio del grasso nel tratto intestinale. La conversione enzimatica multistep di colesterolo in AF conferisce loro potenti proprietà detergenti che sono cruciali per le loro funzioni fisiologiche nella formazione della bile nel fegato e l'assorbimento dei lipidi alimentari e delle vitamine liposolubili dall'intestino tenue.
Passando attraverso il tratto intestinale, una piccola quantità di FA non coniugata viene riassorbita nell'intestino superiore mediante diffusione passiva. La maggior parte degli AF (95%) viene riassorbita attraverso la membrana di confine dell'ileo terminale mediante transdiffusione attraverso l'enterocita alla membrana basolaterale e secreta nel flusso sanguigno portale, e nelle sinusoidi del fegato vengono trasferite agli epatociti. Il DCA viene riassorbito nel colon e riciclato da CA e CDCA nel fegato (Figura 2).

Un effettivo riassorbimento della FA nell'ileo terminale porta all'accumulo di una certa quantità di FA nel corpo, chiamato pool LCD, che crea un circuito costante tra l'intestino e il fegato - la circolazione enteroepatica. La presenza di questo pool circolante assicura che ci siano concentrazioni adeguate di FA nel lume intestinale per la digestione, sebbene non ci sia ancora una risposta esatta alla domanda su quale sia la durata della vita di una singola FA. È naturale che molte malattie del fegato e delle vie biliari si riflettano in questo indicatore, tuttavia, di interesse è lo studio della "durata della vita" massima e minima della FA. Piscina LCD

40% CA, 40% CDCA, 20% DCA e una traccia di LCA [7].
La perdita fecale di FA è compensata dalla biosintesi de novo di FA nel fegato per mantenere la dimensione del pool ed è una delle vie metaboliche del colesterolo nell'uomo e nella maggior parte degli altri mammiferi. Un'area relativamente inesplorata è l'eterogeneità funzionale del metabolismo gastro-epatico. Ovviamente, non tutti gli epatociti danno lo stesso contributo a vari aspetti del metabolismo degli acidi grassi. Data la distribuzione dei principali enzimi sintetici negli epatociti, nonché la loro concentrazione e attività funzionale, si può concludere che le cellule che circondano la vena epatica centrale sono più responsabili della sintesi degli acidi grassi primari. Al contrario, gli acidi grassi che ritornano dall'intestino al fegato durante la loro circolazione enteroepatica vengono intrappolati e trasportati principalmente dagli epatociti pericentral che circondano le triadi portale, dove il sangue portale entra nel fegato acinoso [8]. Il significato fisiologico di questa zonalità metabolica, se esiste, non è ancora stato stabilito.
Le caratteristiche fisiche degli acidi grassi come potenti detergenti che consentono loro di formare micelle predeterminano anche un certo rischio per le cellule: la possibilità di danneggiare le membrane cellulari, in gran parte costituite da lipidi. Pertanto, in alte concentrazioni di FA, essere all'interno dell'epatocita può avere un effetto citotossico. In particolare, epatociti e colangiociti sono in pericolo in condizioni di alterata formazione biliare o di ristagno della bile nel sistema duttale (colestasi intraepatica), con conseguente aumento della concentrazione intracellulare di acidi grassi. Ovviamente, il controllo è necessario per mantenere il livello fisiologico della circolazione enteroepatica, così come il tasso di sintesi di FA negli epatociti.
Nel 1999, è stata avviata una nuova era di ricerca sugli LCD: sono stati identificati come ligandi naturali del recettore LCD farnesoide / recettore nucleare (FXR / BAR o NR1H4). Molti studi recenti hanno fornito prove evidenti del fatto che l'attivazione dell'LCR di FXR svolge un ruolo importante nel mantenimento dell'omeostasi metabolica [9-11]. Apparentemente, il complesso del recettore della proteina G della membrana GC attivato (GPCR) e TGR5 (noto anche come Gpbar-1, G G recettore della proteina GF) svolgono un ruolo nello stimolare il metabolismo energetico, proteggendo il fegato e le cellule intestinali dall'infiammazione e dalla steatosi e aumentando la sensibilità all'insulina [12]. Un altro GPCR recentemente identificato, il recettore sfingosina-1-fosfato 2 (S1P2), può anche svolgere un ruolo significativo nella regolazione del metabolismo lipidico [13].

Regolazione della sintesi degli acidi biliari attraverso il feedback

Effetto della nutrizione e del digiuno sulla sintesi degli acidi biliari

Effetti degli acidi biliari sui recettori nucleari

10 μmol / l), quindi LCA, DCA e CA, mentre il LC idrofilo UDCA e MCA praticamente non attivano FXR. LCA e il suo metabolita 3-cheto-LCA sono i ligandi LC più efficienti sia per VDR che per PXR (EC 50 =

100 nmol / l). Il PXR è altamente espresso nel fegato e nell'intestino e svolge un ruolo più importante nella detossificazione di FA, farmaci e composti tossici, attivando gli enzimi P450 che metabolizzano gli enzimi di coniugazione di fase II, fase II e trasportatori di composti di fase III [33].
Nella regione ileale terminale, gli AF coniugati sono riassorbiti dal trasportatore apicale di sodio dipendente dal sodio (ASBT) situato sulla membrana apicale degli enterociti. All'interno degli enterociti, l'AF si lega alla proteina che lega l'AF, che è indotta da FXR [34]. I FA sono portati nella circolazione portale dal dimero del trasportatore α e β solubile organico (OSTα / β) situato nella membrana basolaterale degli enterociti [35]. OSTα / β, a quanto pare, è il principale trasportatore di acidi grassi dall'intestino. OSTα / β funge anche da trasportatore secondario per FA nella membrana sinusoidale. FXR induce la trascrizione del gene OSTα / β. I FA entrano attraverso il portale del sangue in epatociti, dove un peptide cotrasportatore taurocolato Na + dipendente da nano + (NTCP) cattura FA negli epatociti. FXR inibisce la trascrizione del gene NTCP [36]. Pertanto, FXR svolge un ruolo cruciale nella circolazione enteroepatica della FA regolando la sintesi di FA, la secrezione di FA, il riassorbimento e la secrezione di FA nell'intestino e l'ingresso di FA negli epatociti. La regolazione difettosa di questi geni target FXR peggiora la circolazione enteroepatica della FA e contribuisce alle malattie colestatiche del fegato [37]. FXR, PXR e costitutivo recettore androstanico (CAR) possono svolgere un ruolo aggiuntivo nel detossificare il colesterolo e proteggere contro la colestasi [38].

conclusione

letteratura

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Acidi biliari

Gli acidi biliari sono il componente principale della bile, rappresentano circa il 60% dei composti organici della bile. Gli acidi biliari svolgono un ruolo di primo piano nella stabilizzazione delle proprietà fisico-colloidali della bile. Sono coinvolti in molti processi fisiologici, la cui violazione contribuisce alla formazione di una vasta gamma di patologie epatobiliari e intestinali. Nonostante il fatto che gli acidi biliari abbiano una struttura chimica simile, non solo hanno diverse proprietà fisiche, ma differiscono anche significativamente nelle loro caratteristiche biologiche.

Lo scopo principale degli acidi biliari è ben noto: la partecipazione alla digestione e l'assorbimento dei grassi. Tuttavia, il loro ruolo fisiologico nell'organismo è molto più ampio, ad esempio violazioni geneticamente determinate della loro sintesi, biotrasformazione e / o trasporto possono provocare gravi patologie fatali o causare trapianto di fegato. Va notato che i progressi nello studio dell'eziologia e della patogenesi di un certo numero di malattie del sistema epatobiliare, in cui è stato dimostrato il ruolo del metabolismo alterato degli acidi biliari, hanno dato un forte impulso alla produzione di farmaci che influenzano varie parti del processo patologico.

Nella letteratura medica, i termini "acidi biliari" e "sali di acidi biliari" sono usati come sinonimi, anche se tenendo conto della loro struttura chimica, il nome "sale di acidi biliari" è più preciso.

Per natura chimica, gli acidi biliari derivano dal corso del nuovo acido (figura 3.5) e hanno una struttura simile, distinguendoli nel numero e nella posizione dei gruppi idrossile.

La bile umana contiene principalmente acidi cholic (3,7,12-giroksikholanovaya), deossicolico (3,12-desossicololico) e chenodeossicolico (3,7-desossicolanici) (figura 3.6). Tutti i gruppi ossidrilici hanno la configurazione α e sono quindi indicati dalla linea tratteggiata.

Inoltre, la bile umana contiene piccole quantità di acido ligoholico (3α-ossicolanico), nonché acido allochico e ureodesossicolico, gli stereoisomeri degli acidi colico e chenodeossicolico.

Gli acidi biliari, così come le lecitine biliari e il colesterolo, sono composti anfifilici. Pertanto, all'interfaccia tra due media (acqua / aria, acqua / lipidi, acqua / idrocarburi), la loro parte idrofila della molecola sarà diretta al mezzo acquoso e la parte lipofila della molecola verrà trasformata nell'ambiente lipidico. Su questa base, sono suddivisi in acidi biliari idrofobi (lipofili) e acidi biliari idrofili. Il primo gruppo comprende cholic, deoxycholic e lithocholic, e il secondo gruppo include ursodesossicolico (UDCA) e chenodesossicolico (CDCA).

La FA idrofobica causa importanti effetti digestivi (emulsificazione dei grassi, stimolazione della lipasi pancreatica, formazione di micelle con acidi grassi, ecc.), Stimola la produzione di colesterolo e fosfolipidi nella bile, riduce la sintesi di interferone α da parte degli epatociti e ha anche una pronunciata proprietà detergente. Gli AF idrofili forniscono anche un effetto digestivo, ma riducono l'assorbimento intestinale del colesterolo, la sua sintesi negli epatociti e l'ingresso nella bile, riducono l'azione detergente del FA idrofobico, stimolano la produzione di interferone alfa da parte degli epatociti.

Gli acidi biliari sintetizzati dal colesterolo nel fegato sono primari. Gli acidi grassi secondari sono formati da acidi biliari primari sotto l'influenza di batteri intestinali. Acidi biliari terziari - il risultato della modificazione della microflora intestinale GI secondaria o degli epatociti (figura 3.7). Il contenuto totale di acido grasso: chenodesossicolico - 35%, colico - 35%, desossicolico - 25%, ureodesossicolico - 4%, litocholico - 1%.

Gli acidi biliari sono il prodotto finale del metabolismo del colesterolo negli epatociti. La biosintesi degli acidi biliari è uno dei modi più importanti per eliminare il colesterolo dal corpo. Gli AF sono sintetizzati da colesterolo non esterificato nel reticolo endoplasmatico liscio dell'epatocita (figura 3.8) come risultato di trasformazioni enzimatiche con ossidazione e accorciamento della catena laterale. Il citocromo P450 del reticolo endoplasmatico liscio degli epatociti, un enzima di membrana che catalizza le reazioni di monoossigenasi, partecipa a tutte le reazioni di ossidazione.

La reazione decisiva nella biosintesi di FA è l'ossidazione di XC in posizione 7α, che si verifica nel reticolo endoplasmatico liscio dell'epatocita con la partecipazione di colesterolo-7α-idrossicasi e citocromo P450 (CYP7A1). Nel corso di questa reazione, una molecola di XC piatta viene trasformata in una a forma di L. che lo rende resistente alle precipitazioni con il calcio. Ossidato negli acidi biliari e quindi espulso fino all'80% del pool totale di XC.

Limita la sintesi degli acidi biliari 7α-idrossilazione del colesterolo-7α-idrossilasi nei microsomi. L'attività di questo enzima è regolata dalla quantità di feedback assorbita nell'intestino tenue della FA.

Il gene CYP7A1, che codifica per la sintesi della 7α-reduttasi, si trova sul cromosoma 8. L'espressione genica è regolata da molti fattori, ma i principali di essi sono FA. La somministrazione esogena di FA è accompagnata da una diminuzione della sintesi di FA del 50% e l'interruzione di EGC è un aumento della loro biosintesi. Nella fase di sintesi degli acidi biliari nel fegato, la FA, specialmente idrofobica, sopprime attivamente la trascrizione del gene CYP7A 1. Tuttavia, i meccanismi di questo processo sono rimasti a lungo poco chiari. La scoperta del recettore del farnesil X (recettore del farnesoide X, FXR), un recettore per gli epatociti nucleari, che è attivato solo dalla FA. permesso di chiarire alcuni di questi meccanismi.

Il 7α-idrossil-colesterolo enzimatico è il primo passo verso la sua conversione in FA. Le fasi successive della biosintesi di FA consistono nel trasferimento di doppi legami sul nucleo steroideo in posizioni diverse, in conseguenza del quale la sintesi è ramificata nella direzione dell'acido colico o dell'acido chenodeossicolico. L'acido enzimatico viene sintetizzato mediante enzima 12α-idrossilazione del colesterolo mediante 12α-gmroxylase situata nel reticolo endoplasmatico. Quando le reazioni enzimatiche sul nucleo del nucleo steroideo terminano, due gruppi idrossi sono i precursori dell'acido chenodeossicolico e tre gruppi idrossi sono i precursori dell'acido cavo (figura 3.9).

Esistono anche modi alternativi di sintesi LC usando altri enzimi, ma giocano un ruolo meno importante. So. L'attività di Sterol-27-idrossilasi, che trasporta un gruppo idrossile in posizione 27 (CYP27A1) in una molecola di colesterolo, aumentata in proporzione all'attività di colesterolo-7α-hydroclasm e cambiata anche in base al tipo di feedback a seconda della quantità di acidi biliari assorbita dall'epatocita. Tuttavia, questa reazione è meno pronunciata rispetto al cambiamento nell'attività di colesterolo-7α-idrossilasi. Mentre il ritmo giornaliero dell'attività di stsrol-27-hydroxylase e colester-7α-hydroxylase varia in modo più proporzionale.

Gli acidi colico e chenodeossicolico sono sintetizzati nella cellula epatica umana, sono chiamati primari. Il rapporto tra acido colico e acido chenodeossicolico è 1: 1.

La produzione giornaliera di acidi biliari primari, secondo varie fonti, varia da 300 a 1000 mg.

In condizioni fisiologiche, la FA libera quasi non si verifica e viene secreta principalmente sotto forma di coniugati con glicina e taurina. I coniugati di acidi biliari con amminoacidi sono composti più polari rispetto alla FA libera, che consente loro di separare più facilmente attraverso la membrana degli epatociti. Inoltre, i FA coniugati hanno una concentrazione critica più bassa di formazione di micelle. La coniugazione degli acidi biliari liberi viene effettuata utilizzando l'enzima lisosomiale degli epatociti N-acetiltransferasi. La reazione procede in due fasi con la partecipazione di ATP e in presenza di ioni di magnesio. Il rapporto tra glicina e taurina coniugati degli acidi biliari è 3: 1. Il significato fisiologico degli acidi biliari coniugati risiede anche nel fatto che, secondo gli ultimi dati, sono in grado di influenzare i processi di rinnovamento cellulare. I FAs sono parzialmente escreti sotto forma di altri coniugati - in combinazione con acido gluturonico e sotto forma di forme solfatate (per patologia). La solfatazione e la glucuronidazione degli acidi biliari porta ad una riduzione delle loro proprietà tossiche e promuove l'escrezione con le feci e l'urina. Nei pazienti con colestasi aumenta spesso la concentrazione di acidi biliari solfatati e glucosio-coniugati.

La rimozione degli acidi biliari nei capillari biliari avviene con l'aiuto di due proteine ​​di trasporto (vedi figura 3.8):

• un vettore chiamato proteina a resistenza multipla (MRP, MDRP), che porta coniugati di acido biliare bivalente, glucuronato o solfato;

• un vettore, designato come pompa per l'estrazione di acido biliare (BFIC) (pompa di esportazione del sale biliare, BSEP, codificata dal gene ABCB11), che porta FAs monovalenti (ad esempio acido tauroclorico).

La sintesi di FA è un processo fisiologico stabile, i difetti genetici nella sintesi degli acidi biliari sono piuttosto rari e costituiscono circa l'1-2% delle lesioni colestatiche nei bambini.

Studi recenti hanno dimostrato che una certa parte delle lesioni colestatiche del fegato negli adulti può anche essere associata a un difetto ereditario nella biosintesi della FA. Difetti nella sintesi di enzimi che modificano il colesterolo sia nel classico (colesterolo 7α-idrossilasi, CYP7A1) che in percorsi alternativi (oxisterolo 7α-idrossilasi, CYP7B1), 3β-idrossi-C27-steroid deidrogenasi / isomerasi, δ-4-3- oxsteroide 5β-reduttasi, ecc.). La diagnosi precoce è importante per i pazienti che sono morti, in quanto alcuni di loro possono essere trattati con successo con una dieta integrata con acidi biliari. In questo caso, si ottiene un doppio effetto: in primo luogo, vengono sostituiti i LC primari mancanti; in secondo luogo, la sintesi degli acidi biliari è regolata secondo il principio di retroazione, a seguito della quale viene ridotta la produzione di metaboliti intermedi tossici da parte degli epatociti.

Vari ormoni e sostanze esogene possono interferire con la sintesi di FA. Ad esempio, l'insulina influenza la sintesi di un numero di enzimi, come CYP7A1 e CYP27A1, e l'ormone tiroideo causa la trascrizione del gene SUR7A1 nei ratti, sebbene l'effetto degli ormoni tiroidei sulla regolazione del CYP7A1 nell'uomo sia ancora controverso.

Recenti studi hanno stabilito l'effetto di vari farmaci sulla sintesi di acidi biliari: il fenobarbital agisce attraverso il recettore nucleare (CAR) e la rifamnitsina attraverso il recettore X (PXR), che sopprime la trascrizione di CYP7A1. Inoltre, è stato riscontrato che l'attività del CYP7A1 è soggetta a fluttuazioni giornaliere ed è associata al recettore nucleare dell'epatocita HNF-4α. In modo sincrono con l'attività del CYP7A1, cambiano anche i livelli di FGF-19 (fattore di crescita dei fibroblasti).

Gli acidi biliari influenzano il processo di formazione della bile. Allo stesso tempo, le frazioni biliari dipendenti dall'acido e indipendenti dall'acido sono isolate. La formazione di bile, dipendente dalla secrezione di acido biliare, è associata al numero di acidi biliari osmoticamente attivi nel dotto biliare. Il volume della bile prodotto in questo processo dipende linearmente dalla concentrazione di acidi biliari ed è dovuto al loro effetto osmotico. La formazione della bile, non dipendente dagli acidi biliari, è associata all'influenza osmotica di altre sostanze (bicarbonati, trasporto di ioni sodio). Esiste una relazione definita tra questi due processi di formazione della bile.

Sulla membrana apicale del colangiocita in alta concentrazione, è stata identificata una proteina che ha ricevuto il nome abbreviato CFTR (regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica) nella letteratura straniera. CFTR è una proteina di membrana con polifunzionalità, incluso un effetto regolatore sui canali del cloro e la secrezione di bicarbonati da parte dei colangociti. Gli acidi biliari come molecole di segnalazione influenzano, attraverso questi meccanismi, la secrezione di bicarbonato.

Perdita di capacità proteina CFTR di influenzare pas canale funzione cloruro porta al fatto che la bile diventa viscoso epatocellulare sviluppo e colestasi canalicolare, che porta ad una serie di reazioni patologiche ritardare la produzione di acido biliare epatotossico di mediatori infiammatori, citochine e radicali liberi, rafforzando la perossidazione lipidica e danni alle membrane cellulari, il flusso di bile nel sangue e nei tessuti e una diminuzione della quantità o addirittura dell'assenza di bile nell'intestino.

Il glucagone e la secretina hanno un effetto sui processi del colera. Il meccanismo d'azione del glucagone è dovuto al suo legame con specifici recettori del glucagone epatocitario e secretina ai recettori dei colangiociti. Entrambi gli ormoni portano ad un aumento dell'attività dell'adenilato ciclasi mediata dalla proteina G e ad un aumento del livello intracellulare di cAMP e all'attivazione dei meccanismi secretori Cl-e HCO3 dipendenti dal cAMP. Di conseguenza, si verifica la secrezione di bicarbonato e aumenta la coleresi.

Seguendo gli acidi biliari, vengono rilasciati elettroliti e acqua. Esistono 2 modi possibili per il loro trasporto: trans cellular e near-cellular. Si ritiene che il principale sia il percorso extracellulare attraverso i cosiddetti contatti stretti.

Si presume che l'acqua ed elettroliti dallo spazio extracellulare attraverso le giunzioni strette nei capillari biliari testati, e la selettività di escrezione causato dalla presenza di carica negativa nel sito di contatto intimo, che è una barriera al rovescio del materiale di colata nella bile capillare spazio sinusoidale. I dotti biliari sono anche in grado di produrre un fluido ricco di bicarbonati e cloruri. Questo processo è regolato principalmente dalla secretina e in parte da altri ormoni gastrointestinali. LCD nella composizione della bile attraverso i dotti intra - ed extraepatici entra nella cistifellea, dove la parte principale di essi, che se necessario entra nell'intestino.

Quando l'insufficienza biliare che accompagna la maggioranza di malattie del sistema epatobiliare, la sintesi di GI è disturbata. Ad esempio, nella cirrosi epatica si osserva una ridotta formazione di acido colico. Dal momento che anche la 7a-deidrossilazione batterica dell'acido colico a quella deossiidica nella cirrosi epatica è compromessa, si nota anche una diminuzione della quantità di acido desossicolico. Anche se nella cirrosi epatica, la biosintesi dell'acido chenodeossicolico procede senza danno, il livello totale di FA a causa di una diminuzione della sintesi dell'acido colico si riduce di circa la metà.

Una diminuzione della quantità totale di acidi grassi è accompagnata da una diminuzione della loro concentrazione nell'intestino tenue, che porta all'indigestione. L'insufficienza biliare cronica si manifesta con vari sintomi clinici. Pertanto, il riassorbimento compromesso delle vitamine liposolubili può essere accompagnato da cecità notturna (carenza di vitamina A), osteoporosi o osteomalacia (carenza di vitamina D), disturbi della coagulazione del sangue (carenza di vitamina K), steatorrea e altri sintomi.

Quando si mangia la bile entra nell'intestino. Il principale valore fisiologico della FA consiste nell'emulsionare i grassi riducendo la tensione superficiale, aumentando così l'area per l'azione della lipasi. Essendo sostanze attive di superficie, gli acidi biliari in presenza di acidi grassi liberi e monogliceridi vengono adsorbiti sulla superficie delle goccioline di grasso e formano un film più sottile che impedisce alle più piccole gocce di grasso di fondersi e di essere più grandi. Gli acidi biliari accelerano la lipolisi e aumentano l'assorbimento degli acidi grassi e dei monogliceridi nell'intestino tenue, dove sotto l'influenza delle lipasi e con la partecipazione dei sali dell'LCD, si forma la più piccola emulsione sotto forma di complessi lipoidi-biliari. Questi complessi sono attivamente assorbiti dai enterociti, che si verifica nel citoplasma della loro disintegrazione, gli acidi grassi e monogliceridi rimane nel enterociti e l'LCD come causa di un trasporto attivo di celle vengono rinviati nel lume e nuovamente partecipare al catabolismo dei grassi e assorbimento. Questo sistema fornisce un uso multiplo ed efficiente dello schermo LCD.

L'intestino tenue è coinvolto nel mantenimento dell'omeostasi dell'acido biliare. Stabilito. che il fattore di crescita dei fibroblasti 15 (FGF-15) - una proteina secreta da enterociti nel fegato è in grado di sopprimere l'espressione del gene codificante il colesterolo-7α-idrossilasi (CYP7A1, che limita la velocità della sintesi di acidi biliari attraverso la via classica espressione di FGF-15 nell'intestino focolare è stimolata. acido biliare attraverso il recettore nucleare FXR: L'esperimento ha dimostrato che nei topi con deficit di FGF-15, l'attività di colesterolo-7α-idrossilasi e escrezione fecale degli acidi biliari è aumentata.

Inoltre, le FA attivano la lipasi pancreatica, quindi promuovono l'idrolisi e l'assorbimento dei prodotti di digestione, facilitano l'assorbimento delle vitamine liposolubili A, D, E, K e aumentano anche la motilità intestinale. Con ittero ostruttivo, quando la FA non entra nell'intestino, o quando viene persa attraverso la fistola esterna, più della metà del grasso esogeno viene persa con le feci, vale a dire non assorbito

Considerando il fatto che il processo di formazione della bile è continuo, durante il periodo notturno della giornata quasi l'intero pool di FA (circa 4 g) si trova nella cistifellea. Allo stesso tempo, per una normale digestione durante il giorno, una persona ha bisogno di 20-30 g di acidi biliari. Questo risultato è ottenuto attraverso l'acido circolazione enteroepatica (EGTS) bile, la cui essenza consiste in quanto segue: un acido biliare sintetizzato in epatociti, dotto biliare attraverso la caduta sistema nel duodeno, dove prendono parte attiva nel processo di metabolismo e l'assorbimento del grasso. La maggior parte del LCD viene assorbito principalmente nella parte distale del piccolo intestino nel sangue e attraverso la vena porta nuovamente consegnato al fegato, dove viene riassorbito dagli epatociti e escreta nella bile di nuovo, terminando la circolazione enteroepatica (Fig. 3.10). A seconda della natura e della quantità di cibo assunto, il numero di cicli enteroepatici durante un giorno può raggiungere 5-10. Quando l'ostruzione delle vie biliari EGC acidi biliari è rotto.

In condizioni normali, il 90-95% del display LCD viene sottoposto a aspirazione inversa. Il riassorbimento avviene attraverso l'assorbimento sia passivo che attivo nell'ileo, così come l'aspirazione passiva nel colon. Allo stesso tempo, la valvola ileocecale e la velocità della peristalsi dell'intestino tenue regolano la velocità di avanzamento del chimo, che in definitiva influenza il riassorbimento degli enterociti LCD e il loro catabolismo da microflora batterica.

Negli ultimi anni, è stato dimostrato il ruolo importante dell'EGC degli acidi biliari e del colesterolo nella litogenesi biliare. Allo stesso tempo, la microflora intestinale è di particolare importanza nella violazione di EHC degli acidi biliari. Nel caso di EHS indisturbato degli acidi biliari, solo una piccola parte di essi (circa il 5-10%) viene persa con le feci, che viene reintegrata da una nuova sintesi.

Pertanto, la circolazione enteroepatica di FA è importante per assicurare una normale digestione e solo una perdita relativamente piccola nelle feci è compensata da una sintesi addizionale (circa 300-600 mg).

Aumento delle perdite di FA sono compensate da una maggiore sintesi negli epatociti, tuttavia, il livello massimo di sintesi non può superare 5 g / die, che può essere insufficiente se vi è una marcata violazione del riassorbimento di FA nell'intestino. Con la patologia dell'ileo o con la sua resezione, l'assorbimento della FA può essere drasticamente compromesso, che è determinato da un aumento significativo del loro numero nelle feci. Una diminuzione della concentrazione di acidi grassi nel lume intestinale è accompagnata da una violazione dell'assorbimento dei grassi. Violazioni simili nella circolazione enteroepatica della FA si verificano quando si utilizzano i cosiddetti composti chimici del cholato (chelato), come ad esempio la colestiremia. Gli antiacidi non assorbibili hanno anche effetti sulla circolazione enteroepatica della FA (Figura 3.11).

Circa il 10-20% degli acidi grassi passa la valvola ileocecale ed entra nel colon, dove vengono metabolizzati dagli enzimi della microflora anaerobica intestinale. Questi processi sono importanti per la completa circolazione enteroepatica del GI, poiché i GC coniugati sono scarsamente assorbiti dalla mucosa intestinale.

I coniugati di acido colico e chenodeossicolico sono parzialmente decongiugati (gli amminoacidi taurina e glicina vengono scissi) e deidrossidati. con conseguente formazione di acidi biliari secondari. La microflora intestinale con l'aiuto dei suoi enzimi può formare 15-20 acidi biliari secondari. L'acido desossicolico diidrossilato è formato da acido colico triossidrilato e l'acido litocholico monoidrossilato è formato da acido chenodesossicolico diidrossilato.

La deconugazione consente al LC di rientrare nella circolazione enteroepatica attraverso il sistema portale, da dove ritorna al fegato e ri-coniugare. Gli antibiotici, sopprimendo la microflora intestinale, portano all'inibizione della circolazione enteroepatica non solo della FA, ma anche di altri metaboliti escreti dal fegato e partecipano alla circolazione enteroepatica, aumentando la loro escrezione fecale e riducendo i livelli ematici. Ad esempio, il livello nel sangue e l'emivita degli estrogeni contenuti nei contraccettivi diminuisce durante l'assunzione di antibiotici.

L'acido litocholico è il più tossico, assorbito più lentamente rispetto all'acido desossicolico. Quando rallenta il passaggio del contenuto intestinale, aumenta la quantità di acido litocolico assorbito. La biotrasformazione della FA che utilizza enzimi microbici è importante per l'organismo ospite, in quanto consente di riassorbire nel colon invece dell'escrezione con le feci. In una persona sana, circa il 90% delle FA fecali sono acidi biliari secondari. Gli AF secondari aumentano la secrezione di sodio e acqua nel colon e possono essere coinvolti nello sviluppo della diarrea ologenica.

Pertanto, l'efficacia della circolazione enteroepatica degli acidi biliari è piuttosto elevata e raggiunge il 90-95% e la loro piccola perdita con le feci è facilmente reintegrata da un fegato sano, fornendo un pool totale di acidi biliari ad un livello costante.

Nelle malattie infiammatorie dell'intestino tenue, specialmente quando il processo patologico è localizzato nella sezione terminale o durante la resezione di questa sezione, si sviluppa una deficienza: FA. Le conseguenze di una mancanza di FA portano alla formazione di calcoli biliari di colesterolo, diarrea e steatorrea, compromissione dell'assorbimento di vitamine liposolubili, formazione di calcoli renali (ossalati).

Oltre ai noti meccanismi di azione della FA, è stata stabilita la loro partecipazione a molti altri processi nel corpo. Gli LCD favoriscono l'assorbimento del calcio nell'intestino. Inoltre, hanno una proprietà battericida che impedisce un'eccessiva crescita batterica nell'intestino tenue. L'ultimo decennio è stato caratterizzato dalla scoperta dei recettori nucleari, come farnesoid X-rceeptor (FXR) e più recentemente un recettore di membrana TGR-5 - una proteina con proprietà specifiche che possono interagire con il display LCD, è diventato chiaro il loro ruolo di una molecola di segnalazione con importanti paracrina e la funzione endocrina. L'effetto di LC sullo scambio di ormoni tiroidei, acidi biliari, arrivando dall'intestino nella circolazione sistemica, aumentare la termogenesi. TCR-5. LCD vincolante, trovato nel tessuto adiposo marrone. Nei preadipociti, gli AF non solo possono modificare il metabolismo, ma anche contribuire alla loro differenziazione in cellule adipose mature. Tauroholsvaya e acido lithocholic sono i più potenti attivatori deiodinase-2 nel tessuto adiposo bruno - l'enzima responsabile della conversione di T1 a T3 più attivo.

Indipendentemente dall'effetto della FA sulla propria sintesi nel fegato e nell'EGC, essi sono inclusi nel meccanismo di attivazione della risposta adattativa alla colestasi e ad altri danni al fegato. Infine, è stato stabilito il loro ruolo nel controllo del metabolismo energetico totale, incluso il metabolismo del glucosio nel fegato.

Attraverso attivo (con acido sodio-bile transporter SLC10A2) e l'assorbimento intestinale passiva degli acidi biliari, più contrassegnati, e il sistema vena porta e forniti al fegato dove quasi completamente (99%) sono assorbiti dagli epatociti. Solo una quantità trascurabile di acidi biliari (1%) entra nel sangue periferico. La concentrazione di acidi grassi nella vena porta è di 800 μg / l, t.s. circa 6 volte superiore rispetto al sangue periferico. Dopo aver mangiato, la concentrazione di acidi grassi nel sistema delle vene portale aumenta da 2 a 6 volte. Nella patologia epatica, quando diminuisce la capacità dell'epatocita di assorbire l'AF, quest'ultima può circolare nel sangue in alte concentrazioni. A questo proposito, la determinazione della concentrazione di FA è importante, in quanto può essere un marker precoce e specifico della malattia del fegato.

Ricezione del sistema portale LCD si verifica a causa del sistema di trasporto di sodio e natriynezavisimoy trova alla sinusoidale (basolaterale) membrana di epatociti. L'elevata specificità dei sistemi di trasporto fornisce "pompaggio" attivo della sinusoide LCD in epatociti e determina il loro basso livello di custodia nel fegato e plasma sanguigno nel suo complesso, che di solito è inferiore a 10 mmol / l in persone sane. Il numero di acidi biliari estratti al primo passaggio è del 50-90%, a seconda della struttura dell'acido biliare. Allo stesso tempo, il tasso massimo di assorbimento da parte del fegato della FA è maggiore del massimo di trasporto della loro escrezione.

LCD coniugato penetrare epatociti coinvolge cotransporter membrana sodio-trans (NTCP - Na-taurocolato Cotransporting Proteina, tauroholatny trasporto delle proteine ​​- SLCl0A1) e pekonyugirovannye - preferibilmente con l'assistenza degli anioni organici convogliatori (OATP - Organic Anion Transport Protein, proteine ​​per trasporto di anioni organici SLC21 A). Questi trasportatori consentono di spostare l'AF dal sangue nell'epatocita contro un alto gradiente di concentrazione e potenziale elettrico.

Nell'epatocita, l'FA si lega ai sistemi di trasporto e viene consegnata alla membrana apicale entro 1-2 minuti. Movimento intracellulare di recente sintetizzato e assorbito dagli epatociti FA. come notato sopra, viene effettuato utilizzando due sistemi di trasporto. Nel lume del capillare della bile, le secrezioni sono secrete con la partecipazione del meccanismo dipendente da ATP, il trasportatore - la pompa degli acidi biliari - vedi fig. 3.8.

Studi recenti hanno dimostrato che il trasporto di lipidi, compresi transporter acido biliare avviene attraverso la LAN - famiglia, caratteristiche strutturali che consentono loro di legarsi alle proteine ​​e lipidi delle membrane cellulari (syn:. ATP-binding trasportatori cassette, mdrr, MRP). Questi trasportatori sono combinati in una cosiddetta cassetta LTF-dipendente (ABC - ATP-binding cassette), e fornire il trasporto attivo di altri componenti della bile: il colesterolo - ABCG5 / G8; acidi biliari - ABCB11; fosfolipidi - ABCB4 (vedi figura 3.2).

Gli acidi biliari come composti anfifilici in un mezzo acquoso non possono esistere in forma monomolecolare e formano strutture micellari o lamellari. L'inclusione di molecole lipidiche nelle micelle degli acidi biliari e la formazione di micelle miste è la principale forma di interazione degli acidi biliari e dei lipidi nella bile. Quando si formano le micelle miste, le parti idrofobe insolubili in acqua delle molecole sono incorporate nella cavità idrofobica interna della micella. Formando micelle miste, gli acidi biliari insieme alla lecitina assicurano la solubilizzazione del colesterolo.

Va notato che gli acidi biliari, che formano semplici micelle, sono in grado di dissolvere solo una piccola parte del colesterolo in essi, ma con la formazione di micelle complesse con lecitina, questa capacità aumenta in modo significativo.

Pertanto, in assenza di lecitina, sono necessarie circa 97 molecole di acidi biliari per sciogliere 3 molecole di colesterolo. Se la lecitina è presente nelle micelle, la quantità di colesterolo disciolto aumenta proporzionalmente, quindi questo viene eseguito solo fino a un certo limite. La massima solubilizzazione del colesterolo si ottiene con un rapporto di 10 molecole di colesterolo, 60 molecole di acidi biliari e 30 molecole di lecitina, che è un indicatore del limite di saturazione della bile con il colesterolo.

Torna a metà degli anni 80-zioni del secolo scorso ha trovato che una percentuale significativa di colesterolo è sciolto e trasportato al bile contenuta in vescicole di fosfolipidi (vescicole), e non nelle micelle. Riducendo la secrezione biliare dipendente dal flusso degli acidi biliari (ad esempio, a digiuno), osservato un aumento del trasporto del colesterolo sistema vescicole fosfolipidiche mediato dovuti al trasporto micelle, una relazione inversa si osserva all'aumentare della concentrazione di acidi biliari biliari.

La presenza di vescicole fosfolipidiche può spiegare il fenomeno della stabilità relativamente a lungo termine del colesterolo, solubilizzato nella sua soluzione supersatura. Allo stesso tempo, nelle vescicole fosfolipidiche concentrate e supersature di colesterolo, una concentrazione di colesterolo aumenta; queste soluzioni sono meno stabili e più soggette alla nucleazione rispetto alle soluzioni biliari diluite contenenti vescicole fosfolipidiche con una bassa concentrazione di colesterolo. La stabilità delle vescicole fosfolipide diminuisce anche con un aumento del rapporto biliare degli acidi biliari / fosfolipidi e in presenza di calcio ionizzato nella soluzione. L'aggregazione delle vescicole fosfolipidiche della bile può essere un fenomeno chiave nel processo di nucleazione del colesterolo.

Una miscela di acidi biliari, lecitina e colesterolo a determinati rapporti di molecole è in grado di formare strutture lamellari a cristalli liquidi. La proporzione di micelle miste e vescicole biliare dipende dalla concentrazione e dalla composizione degli acidi biliari.

Il lavoro dei componenti principali dei trasportatori della bile è regolato in base al principio del feedback negativo, e con un aumento della concentrazione di acidi biliari nei condotti, la loro escrezione dall'epatocita rallenta o si ferma.

Per equalizzare l'equilibrio osmotico e raggiungere l'elettroneutralità, acqua ed elettroliti vengono rilasciati nel dotto biliare seguendo la FA. Allo stesso tempo, come menzionato sopra, FA influenza la frazione acido-dipendente della bile. Il trasporto di lecitina e colesterolo a non trasporto di bilirubina è associato all'escrezione di FA nei canalicoli biliari.

Malattie del fegato possono portare a sintesi alterata, coniugazione ed escrezione di FA, così come il loro assorbimento dal sistema delle vene portale.

A causa delle caratteristiche anfifiliche del LCD può agire come detergenti, che in molti casi sono la causa di danni durante il loro accumulo nel fegato e in altri organi. proprietà idrofobiche di acidi biliari e tossicità correlata sono aumentati nel seguente ordine: acido colico, acido → → → chenodesossicolico ursodesossicolico, acido desossicolico, l'acido litocolico →. Questa tossicità connessione e idrofobicità degli acidi biliari a causa del fatto che il lipofilny acido idrofobo che consente loro di penetrare negli strati lipidici, comprese le membrane cellulari e membrane mitocondriali, causare la rottura della loro funzione e morte. La presenza di sistemi di trasporto consente al display LCD di lasciare rapidamente l'epatocita ed evitare di danneggiarlo.

Quando la colestasi presenta danni al fegato e alle vie biliari direttamente GI idrofobico. Tuttavia, in alcuni casi, ciò si verifica anche quando il trasporto di un altro componente della bile, fosfatidilcolina, è disturbato. Così, in colestasi, noto come tipo PF1C 3 (Progressive cholcstasis intraepatica familiare progressiva familiare intraepatica colestasi - PSVPH) a causa di un difetto nel MDR3 (gene simbolo AVSV4) rompe traslocazione di fosfolipidi, soprattutto fosfatidilcolina, da interno a foglio membrana esterna kapalikulyarnoy. Carenza nella bile fosfatidilcolina avente proprietà tampone e che è "guidata" acido biliare porta alla distruzione del LCD membrana apicale di epatociti e dotto biliare epitelio e. di conseguenza, un aumento dell'attività GGTP nel sangue. Tipicamente, quando PSVPH per diversi anni (media di 5 anni) è formato cirrosi.

Aumento della concentrazione intracellulare di FA, simile alla colestasi. può essere associato a stress ossidativo e apoptosi ed è stato osservato nel fegato sia adulto che fetale. Va notato che il display può causare anoptoz due modi - come l'attivazione diretta di Fas-recettore e attraverso danno ossidativo che innesca la disfunzione mitocondriale e infine morte cellulare.

Infine, esiste una relazione tra FA e proliferazione cellulare. Alcuni LCD specie modulano la sintesi del DNA durante la rigenerazione epatica dopo gspatektomii parziali nei roditori e guarigione dipende acido biliare segnalazione attraverso la FXR recettore nucleare. Ci sono segnalazioni di effetti teratogeni e cancerogeni degli acidi biliari idrofobici, il cancro del colon, dell'esofago, e anche al di fuori del tratto gastrointestinale nei topi con deficit di FXR, tumori del fegato sviluppano spontaneamente.

I dati limitati sul ruolo degli acidi grassi nella carcinogenesi del tratto biliare contraddittorie, e risultati della ricerca dipendono da molti fattori: metodi di produzione di bile (drenaggio nazobiliarnoe, percutanea drenaggio transepatica dei dotti biliari, cistifellea puntura della vescica durante l'intervento chirurgico, etc.). metodi per determinare l'AF nella bile, la selezione dei pazienti. gruppi di controllo, ecc. Secondo J.Y.. Park ed altri, la concentrazione totale di acidi biliari nel cancro della colecisti e dei dotti biliari è stato inferiore rispetto al controllo e non differiva da quella dei pazienti con holetsisto- e coledocolitiasi, il contenuto del display secondario - deoxycholic e lithocholic, "sospetti" nella carcinogenesi, come era più basso rispetto al controllo. È stato suggerito che la bassa concentrazione di FA secondaria nella bile è associata all'ostruzione delle vie biliari da parte di un tumore o di una pietra e all'incapacità della FA primaria di raggiungere l'intestino per trasformarsi in FA secondaria. Tuttavia, il livello di FA secondario non è aumentato anche dopo la rimozione dell'ostacolo meccanico. A questo proposito, sono apparse informazioni che indicano che una combinazione di ostruzione e infiammazione delle vie biliari influenza l'escrezione dell'LCD. In un esperimento sugli animali, è stato dimostrato che la legatura del dotto biliare comune riduce l'espressione del trasportatore di acido biliare e NVHK, e le citochine proinfiammatorie esacerbano questo processo. Tuttavia, non si può escludere che un contatto più lungo di colangiociti con FA tossica a causa dell'ostruzione delle vie biliari possa aumentare l'influenza di altre sostanze cancerogene.

Numerosi studi confermano che nel reflusso duodenogastrico e reflusso gastroesofageo contenente FA idrofobica, ha un effetto dannoso sulla membrana mucosa dello stomaco e dell'esofago. L'UDCA, che ha proprietà idrofile, ha un effetto citoprotettivo. Tuttavia, secondo gli ultimi dati, l'acido desossicolico della glicourea provoca un effetto citoprotettivo nell'esofago di Barrett riducendo lo stress ossidativo e inibendo l'effetto citopogenico degli acidi biliari idrofobi.

Riassumendo i risultati di studi recenti, anche a livello molecolare, possiamo concludere che la nostra comprensione del ruolo funzionale degli acidi biliari nel corpo umano si è espansa in modo significativo. In sintesi, possono essere rappresentati come segue.

L'eliminazione del colesterolo dal corpo.

• promuovere il trasporto di fosfolipidi;

• induzione della secrezione lipidica biliare;

• promuovere la mitosi durante la rigenerazione del fegato;

• tipo di effetto feedback negativo sulla propria sintesi mediante l'attivazione dei recettori FXR (acidi biliari - ligandi naturali per FXR), inibendo la trascrizione del gene responsabile della sintesi del colesterolo-7α-idrossilasi (CYP7A1), esercitando un effetto soppressivo sulla biosintesi degli acidi biliari epatociti.

• regolazione del flusso ematico epatico attraverso l'attivazione del recettore della membrana TGR-5.

Il lume del dotto biliare:

• solubilizzazione e trasporto di colesterolo e anioni organici;

• solubilizzazione e trasporto di cationi di metalli pesanti.

• stimolazione della secrezione di bicarbonato attraverso CFTR e AE2;

• promuovere la proliferazione nell'ostruzione delle vie biliari.

Cavità della cistifellea:

• solubilizzazione di lipidi e cationi di metalli pesanti.

Epitelio della cistifellea:

• modulazione della secrezione di CAMP attraverso il recettore G, con conseguente aumento dell'attività dell'adenilato ciclasi e un aumento del livello intracellulare di cAMP, che è accompagnato da un aumento della secrezione di bicarbonato;

• promuove la secrezione di mucin.

• solubilizzazione lipidica micellare;

• denaturazione delle proteine ​​che porta ad una proteolisi accelerata.

Enterocita dell'Ileum:

• regolazione dell'espressione genica attraverso l'attivazione di recettori nucleari;

• partecipazione all'omeostasi degli acidi biliari attraverso il rilascio di FGF-15 da parte di un enterocita - una proteina che regola la biosintesi degli acidi biliari nel fegato.

Epitelio Ileio:

• secrezione di fattori antimicrobici (attraverso l'attivazione di FXR).

Colon epitelio:

• promuove l'assorbimento di liquidi a basse concentrazioni di bile;

• induce la secrezione di liquido nel lume intestinale con un'alta concentrazione di bile.

Membrana muscolare del colon:

• promuove la defecazione, aumentando la motilità propulsiva.

Tessuto adiposo bruno

• influenzare la termogenesi pa attraverso TGR-5.

Pertanto, studi recenti hanno significativamente ampliato la nostra conoscenza del ruolo fisiologico degli acidi biliari nel corpo, e ora non sono più limitati a comprendere solo la loro partecipazione ai processi di digestione.

I dati accumulati che indicano l'effetto dell'LCD su varie parti dei processi patologici nel corpo umano, hanno permesso di formare indicazioni per l'utilizzo dell'LCD nella clinica. L'effetto litolitico di LC ha permesso di usarli per sciogliere i calcoli biliari di colesterolo (Fig. 3.12).

L'acido chetodesossicolico fu il primo ad essere usato per sciogliere i calcoli biliari. Sotto l'influenza di CDCA avviene notevole diminuzione della attività della HMG-CoA rsduktazy coinvolti nella sintesi del colesterolo, riempiendo il deficit LCD e la variazione del rapporto di acidi biliari e colesterolo causa del predominio nel pool totale di CDCA acidi biliari. Questi meccanismi determinano l'effetto dell'HDCA sulla dissoluzione dei calcoli biliari, costituita principalmente da colesterolo. Tuttavia, le osservazioni successive hanno dimostrato che esso causa una serie di effetti collaterali significativi, limitando significativamente il suo uso a fini terapeutici. Tra questi, i più frequenti sono un aumento dell'attività di amniotransferasi e diarrea. I fattori avversi per HDCA includono una diminuzione dell'attività del colesterolo-7α-idrossilasi.

A questo proposito, al momento attuale, UDCA (Ursosan) è utilizzato principalmente nella patologia epatobiliare, gli effetti clinici di cui sopra un periodo di oltre 100 anni sono stati ben studiati e costantemente reintegrati.

I principali effetti dell'UDCA (Ursosan):

1. Epatoprotettivo. Protegge le cellule del fegato dai fattori epatotossici stabilizzando la struttura della membrana epatocitaria.

2. Cytoprotective. Colangiociti protegge epiteliale e mucosa esofagea, stomaco contro fattori aggressivi, comprendente le fasi di emulsione degli acidi biliari idrofobi dovuta all'incorporazione in membrane a doppio strato fosfolipidiche; regola la permeabilità della membrana mitocondriale, la fluidità delle membrane degli epatociti.

3. Antifibrotico. Previene lo sviluppo della fibrosi epatica - riduce il rilascio di citocromo C, fosfatasi alcalina e lattato deidrogenasi, inibisce l'attività delle cellule stellate e la formazione di collagene perisinusoidale.

4. Immunomodulatory. Riduce le reazioni autoimmuni contro le cellule del fegato e le vie biliari e sopprime l'infiammazione autoimmune. Riduce l'espressione di antigeni di istocompatibilità: HLA-1 in epatociti e HLA-2 colangiociti, riduce sensibilizzato linfociti T citotossici tessuto epatico riduce la "attacco" cellule epatiche immunoglobulina, diminuisce le citochine produzione provostsalitelnyh (IL-1, LL-6, IFN -y) e altri.

5. Anti-colestatico. Fornisce la regolazione proteine ​​di trasporto ka-nalikulyarnyh trascrizionali migliora trasporto vescicolare, elimina tubuli manomissione, quindi, riduce il prurito, migliora indicatori biochimici e istologia epatica.

6. Abbassamento dei lipidi. Regola il metabolismo del colesterolo riducendo l'assorbimento del colesterolo a livello intestinale, riducendo la sua sintesi nel fegato e l'escrezione nella bile.

7. Antiossidante Previene il danno ossidativo alle cellule del fegato e alle vie biliari - blocca il rilascio di radicali liberi, inibisce i processi di perossidazione lipidica, ecc.

8. Anti-proapyptic. Sopprime l'apoptosi eccessiva delle cellule epatiche e delle vie biliari e stimola l'apoptosi nella mucosa del colon e previene lo sviluppo del tumore del colon-retto.

9. Litolitico. Riduce la litogenicità della bile dovuta alla formazione di cristalli liquidi con molecole di colesterolo, previene la formazione e favorisce la dissoluzione dei calcoli di colesterolo.