In questo articolo, puoi leggere le istruzioni per l'uso del farmaco Daclatasvir. Recensioni presentate dei visitatori del sito - i consumatori di questo medicinale, così come le opinioni dei medici specialisti sull'uso di Daclatasvir nella loro pratica Una grande richiesta per aggiungere il vostro feedback sul farmaco più attivamente: il medicinale ha aiutato o non ha aiutato a sbarazzarsi della malattia, quali complicazioni ed effetti collaterali sono stati osservati, forse non dichiarati dal produttore nell'annotazione. Analoghi di Daclatasvir in presenza di analoghi strutturali disponibili. Utilizzare per il trattamento dell'epatite cronica C negli adulti, nei bambini, così come durante la gravidanza e l'allattamento. La composizione del farmaco antivirale e il regime di trattamento.
Daclatasvir (Daklatasvir) - è un mezzo altamente specifico di azione diretta contro il virus dell'epatite C (HCV) e non ha alcuna attività pronunciata contro altri virus contenenti RNA e DNA, compreso il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il daclatasvir è un inibitore della proteina non strutturale 5A (NS5A), una proteina multifunzionale necessaria per la replicazione dell'HCV e quindi sopprime due fasi del ciclo di vita del virus: replicazione dell'RNA virale e assemblaggio del virione. Basandosi su dati in vitro e dati di simulazione computerizzata, daclatasvir interagisce con l'N-terminale all'interno del dominio 1 della proteina, che può causare distorsioni strutturali che ostacolano la realizzazione delle funzioni della proteina NS5A. È stato stabilito che il farmaco è un potente inibitore pangenotipico del complesso di replicazione del virus dell'epatite C dei genotipi 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a e 6a con valori di concentrazione efficace (riduzione del 50%, EC50) da picomolare a basso nanomolare. Nei saggi di replicone cellulare, i valori EC50 di daclatasvir variano da 0,001 a 1,25 nM con genotipi 1a, 1b, 3a, 4a, 5a e 6a e da 0,034 a 19 nM con genotipo 2a. Inoltre, il daclatasvir inibisce il genotipo 2a del virus dell'epatite C (JFH-1) con un valore EC50 di 0,020 nM. Con il genotipo 1a in pazienti infetti che non avevano precedentemente ricevuto il trattamento, una dose singola di 60 mg di daclatasvir porta ad una diminuzione media della carica virale, misurata dopo 24 ore, di 3,2 log10 UI / ml.
Gli studi sulla coltura cellulare hanno anche mostrato un miglioramento dell'effetto antivirale del farmaco se usato insieme agli inibitori della proteasi alfa e NS3, agli inibitori non nucleosidici dell'HCV NS5B e agli analoghi del nucleoside NS5B. Con tutti i gruppi di farmaci elencati, l'antagonismo dell'effetto antivirale non è stato osservato.
Resistenza alla coltura cellulare
Sostituzioni di amminoacidi che causano resistenza a daclatasvir nei genotipi HCV 1-6 sono state isolate nel sistema di cellule replicone e osservate nella regione N-terminale dei 100 residui di aminoacidi NS5A. L31V e Y93H sono stati spesso osservati nel genotipo 1b e le sostituzioni per M28T, L31V / M, Q30E / H / R e Y93C / H / N sono state spesso osservate nel genotipo 1a. Sostituzioni di amminoacidi singoli generalmente causano un basso livello di resistenza (EC50 inferiore a 1 nM per L31V, Y93H) per genotipo 1b e livelli più elevati di resistenza per genotipo 1a (fino a 350 nM per Y93N).
Resistenza negli studi clinici
L'effetto del polimorfismo HCV originale in risposta alla terapia
Nel corso dello studio, la relazione tra le sostituzioni originali NS5A in natura (polimorfismo) e l'esito del trattamento è stata trovata che l'effetto del polimorfismo NS5A dipende dal regime di trattamento.
Terapia con una combinazione di farmaci Daclatasvir + Asunaprevir
Negli studi clinici della fase 2-3, l'efficacia della combinazione di Daclatasvir + Asunaprevir è stata ridotta in pazienti infetti da HCV genotipo 1b con sostituti originali NS5A L31 e / o Y93M. Il 40% (48/119) dei pazienti con sostituzioni NS31A L31 e / o Y93H ha ottenuto una risposta virologica sostenuta (SVR12) rispetto al 93% (686/742) dei pazienti senza questi tipi di polimorfismo. La prevalenza iniziale delle sostituzioni di NS5A L3 I e Y93H era del 14%; 4% - per L31 separatamente, 10% - per Y93H separatamente e 0,5% - L31 + Y93H. Dei 127 casi di inefficienza virologica alla sostituzione iniziale di NS5A, il 16% aveva solo L31, il 38% aveva solo Y93H e il 2% aveva L31 + Y93H.
Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferone alfa + terapia combinata con ribavirina
Dei 373 pazienti che sono stati sequenziati, nello studio di questa combinazione, 42 pazienti hanno avuto sostituzioni basali associate a resistenza a daclatasvir. Da questi 42 pazienti 38 raggiunto UVO12, 1 paziente era inefficienza nevirucologicheskaya e 3 pazienti osservato fallimento virologico (1 paziente con genotipo 1a erano sostituzione dell'NS5A-L31M e 1 - NS5A-Y93F al basale, 1 paziente con genotipo 1b c'era un sostituto per NS5A-L31M al livello originale).
struttura
Daclatasvira dihydrochloride + eccipienti.
farmacocinetica
proprietà farmacocinetiche daklatasvira valutati in volontari adulti sani e pazienti con epatite cronica da virus C dopo ripetute daklatasvira orale 60 mg 1 volta al giorno in associazione con peginterferone alfa e ribavirina Valore medio (coefficiente di variazione,%) Cmax era daklatasvira 1534 ( 58) ng / ml, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC0-24h) era 14122 (70) ng × h / ml e Cmin era 232 (83) ng / ml.
L'assorbimento è veloce. Maxma di daclatasvir è osservato in 1-2 ore dopo l'ingestione. AUC, Сmax, Cmin nel sangue sono dose-dipendenti, un livello stabile di daclatasvir nel plasma sanguigno è osservato il 4 ° giorno dell'uso del farmaco se assunto per via orale una volta al giorno. Gli studi non hanno rivelato differenze nella farmacocinetica del farmaco in pazienti con epatite C e volontari sani. Gli studi condotti con cellule di Caco-2 umane hanno dimostrato che daclatasvir è un substrato per la glicoproteina P (P-gp). La biodisponibilità assoluta del farmaco è del 67%.
In studi su volontari sani si è constatato che daklatasvira singola dose di 60 mg 30 minuti dopo aver mangiato un alto contenuto di grassi (circa 1000 Kcal con un contenuto di grassi di circa il 50%) ha ridotto la Cmax del farmaco nel sangue del 28% e del 23% per l'AUC. L'assunzione del farmaco dopo un pasto leggero (275 Kcal con un contenuto di grasso di circa il 15%) non ha modificato la concentrazione del farmaco nel sangue.
Negli studi è stato stabilito che il daclatasvir è un substrato dell'isoenzima CYP3A, mentre il CYP3A4 è l'isoforma principale del CYP responsabile del metabolismo del farmaco. Non sono presenti metaboliti con contenuto superiore al 5% della concentrazione della sostanza originale.
Dopo somministrazione orale in volontari sani con singole dosi daklatasvira, marcato con C14 carbonio radioattivo ([14C] -daklatasvir), 88% della radioattività è stata escreta nelle feci (53% in forma non modificata), 6,6% escreto nell'urina (principalmente invariato).
Dopo somministrazione multipla daklatasvira pazienti con infezione da HCV, T1 / 2 daklatasvira variava da 12 a 15 ore. Nei pazienti che hanno preso Daclatasvir in compresse da 60 mg, seguita da un'iniezione endovenosa di 100 microgrammi [13C, 15N] -daklatasvira, clearance totale sono state 4.24 L / h.
Pazienti con funzionalità renale compromessa
Il confronto dei valori di AUC in pazienti con infezione da HCV e funzionalità renale normale (CC 90 ml / min) e pazienti con infezione da HCV con funzionalità renale compromessa (CC 60, 30 e 15 ml / min) ha mostrato un aumento dell'AUC del 26%, 60% e 80 % (AUC non legata - 18%, 39%, 51%), rispettivamente. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale che richiede emodialisi, è stato osservato un aumento dell'AUC del 27% (associato - del 20%) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. L'analisi statistica della popolazione di pazienti con infezione da HCV ha mostrato un aumento dell'AUC in pazienti con insufficienza renale lieve e moderata, ma l'entità di questo aumento non è clinicamente significativa per la farmacocinetica di daclatasvir. A causa dell'alto grado di legame di daclatasvir alle proteine, l'emodialisi non influisce sulla sua concentrazione nel sangue. Non sono richiesti cambiamenti nella dose del farmaco in pazienti con insufficienza renale.
Pazienti con insufficienza epatica
Studi farmacocinetici daklatasvira 30 mg è stata eseguita su pazienti con epatite C con lieve, moderata e grave insufficienza epatica (classi da A a C di Child-Pugh) rispetto ai pazienti senza alterazioni della funzionalità epatica. I valori di Cmax e AUC di daclatasvir (liberi e legati alle proteine) erano inferiori in presenza di insufficienza epatica rispetto ai valori di questi parametri in volontari sani, ma questa riduzione della concentrazione non era clinicamente significativa. Non è necessario modificare la dose del farmaco in pazienti con funzionalità epatica compromessa.
I pazienti anziani hanno preso parte a studi clinici (310 persone avevano 65 anni e più e 20 persone di età pari o superiore a 75 anni). Non sono stati osservati cambiamenti nella farmacocinetica e profili di efficacia e sicurezza del farmaco nei pazienti anziani.
Ci sono differenze nella clearance totale (CL / F) di daclatasvir, mentre CL / F nelle donne è inferiore, ma questa differenza non è clinicamente significativa.
testimonianza
Trattamento dell'epatite C cronica in pazienti con malattia epatica compensata (inclusa la cirrosi) nelle seguenti combinazioni del farmaco daclatasvir:
- con asunaprevir per pazienti con genotipo 1b di epatite A;
- con farmaci asunaprevir, peginterferone alfa e ribavirina - per i pazienti con genotipo del virus dell'epatite 1.
Forme di rilascio
Compresse, rivestite con 30 mg e 60 mg.
Istruzioni per l'uso e regimi
Regime di dosaggio raccomandato
La dose raccomandata del farmaco Daclatasvir è di 60 mg 1 volta al giorno, indipendentemente dalla scrittura di ricevimento. Il farmaco deve essere usato in combinazione con altri farmaci. Le raccomandazioni per le dosi di altri schemi di farmaci sono riportate nelle relative istruzioni per uso medico. La terapia è raccomandata per i pazienti che non hanno precedentemente ricevuto il trattamento per l'epatite cronica C, così come per i pazienti con precedente fallimento del trattamento.
Regimi terapeutici raccomandati per Daclatasvir se usato a una dose di 60 mg una volta al giorno come parte di una terapia di associazione:
- Genotipo 1b - farmaci: daclatasvir + asunaprevir - durata della terapia: 24 settimane.
- Genotipo 1 - Farmaci: daclatasvir + asunaprevir + peginterferone alfa e ribavirina - durata della terapia: 24 settimane.
Schemi possibili e durata del trattamento con farmaci antivirali per epatite cronica, a seconda del genotipo:
Modifica della dose e interruzione della terapia
Dopo l'inizio della terapia, non è raccomandata una modifica della dose del farmaco Daclatasvir. Per modificare la dose di un altro regime di farmaci, è necessario leggere le relative istruzioni per uso medico. L'interruzione del trattamento deve essere evitata; tuttavia, se l'interruzione del trattamento con qualsiasi farmaco del regime è necessaria a causa di reazioni indesiderate che si sono verificate, l'uso del farmaco Daclatasvir come monoterapia non deve essere somministrato.
Durante il trattamento, è necessario monitorare la carica virale (la quantità di HCV HCV nel sangue del paziente). I pazienti con una risposta virologica inadeguata durante il trattamento con un basso grado di probabilità raggiungeranno SVR e questo gruppo svilupperà probabilmente resistenza. La sospensione del trattamento è raccomandata nei pazienti con svolta virologica - un aumento del livello di HCV RNA di più di 1 log10 dal livello precedente.
In caso di saltare la dose successiva di Daclatasvir per un massimo di 20 ore, il paziente deve assumere il farmaco il più presto possibile e continuare a seguire il regime iniziale. Se sono trascorse più di 20 ore da quando la dose è stata saltata dal tempo previsto per l'assunzione del farmaco, il paziente deve saltare questa dose, la dose successiva deve essere assunta secondo il regime di trattamento iniziale.
Pazienti con insufficienza renale
Non sono richiesti cambiamenti della dose in pazienti con insufficienza renale di qualsiasi grado.
Pazienti con insufficienza epatica
Non sono richiesti cambiamenti di dose in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A su scala Child-Pugh). In studi con lieve (Classe A secondo Child-Pugh), moderata (classe B sulla scala di Child-Pugh) e grave (grado C secondo Child-Pugh), insufficienza epatica è stato alcun cambiamento significativo nella farmacocinetica del farmaco. L'efficacia e la sicurezza d'uso nell'insufficienza epatica scompensata non sono state stabilite.
Potenti inibitori del sistema isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4)
dose droga Daclatasvir deve essere ridotta a 30 mg 1 volta al giorno nel caso di applicazione simultanea di potenti inibitori CYP3A4 (uso pillola 30 mg e non deve schiacciarla 60 mg). L'uso simultaneo di potenti e blandi inibitori dell'isoenzima CYP3A4 è controindicato quando si utilizzano regimi che includono il farmaco Sunwepra.
Moderati induttori di isoenzima CYP3A4
La dose di Daclatasvir deve essere aumentata a 90 mg 1 volta al giorno (3 compresse da 30 mg o 1 compressa da 60 mg e 1 compressa da 30 mg) con l'uso simultaneo di moderati induttori dell'isoenzima CYP3A4. L'uso simultaneo di moderati induttori dell'isoenzima CYP3A4 è controindicato nell'uso di schemi che includono il farmaco Sunvepra.
Effetti collaterali
Daclatasvir è usato solo come parte dei regimi di terapia combinata. Dovresti avere familiarità con gli effetti collaterali dei farmaci inclusi nel regime di trattamento prima di iniziare la terapia. Le reazioni avverse al farmaco (NLR) associate all'uso di asunaprevir, peginterferone alfa e ribavirina sono descritte nelle istruzioni per l'uso medico di questi farmaci.
Sicurezza dei daklatasvira valutato in 5 studi clinici su pazienti con epatite cronica C trattati con 60 mg di farmaco Daclatasvir 1 volta al giorno in combinazione con asunaprevirom e / o peginterferone alfa e ribavirina. I dati sulla sicurezza d'uso sono presentati di seguito per i regimi di trattamento.
- mal di testa;
- diarrea, stitichezza;
- nausea, vomito;
- stanchezza;
- aumento dell'ALT;
- aumentare l'ACT;
- eruzione cutanea;
- prurito;
- alopecia (alopecia);
- eosinofilia, trombocitopenia, anemia;
- febbre;
- malessere generale;
- brividi;
- insonnia;
- diminuzione dell'appetito;
- disagio addominale;
- dolore addominale superiore;
- stomatiti;
- gonfiore;
- aumento della pressione sanguigna;
- dolore articolare;
- rigidità muscolare;
- nasofaringite;
- dolore nell'orofaringe;
- aumento dell'attività della gamma globulina transferasi, fosfatasi alcalina, lipasi, ipoalbuminemia.
Daclatasvir in associazione con asunaprevir, peginterferone alfa e ribavirina:
- aumento della fatica;
- mal di testa;
- prurito;
- astenia;
- condizione simile all'influenza;
- insonnia;
- l'anemia;
- rash cutaneo;
- alopecia;
- irritabilità;
- nausea;
- pelle secca;
- diminuzione dell'appetito;
- dolore muscolare;
- febbre;
- tosse;
- mancanza di respiro;
- neutropenia, linfopenia;
- diarrea;
- dolore alle articolazioni.
Se una qualsiasi delle indicazioni indicate nelle istruzioni NLR peggiora o se noti altri effetti collaterali non indicati nelle istruzioni, informi il medico.
Controindicazioni
- il farmaco non deve essere usato come monoterapia;
- ipersensibilità al daclatasvir e / o ad uno qualsiasi dei componenti ausiliari del farmaco;
- in combinazione con induttori potenti CYP3A4 (a causa della minore concentrazione sanguigna daklatasvira e ridurre l'efficienza), come antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, oxcarbazepina), antibatterici (rifampicina, rifabutina, rifapentim), glucocorticoidi sistemici (GCS) ( desametasone), rimedi erboristici (preparati a base di Hypericum perforatum (Hypericum perforatum));
- l'uso simultaneo di moderati induttori dell'isoenzima CYP3A4 è controindicato quando si utilizzano regimi che includono asunaprevir;
- in presenza di controindicazioni all'uso del regime terapeutico combinato (asunaprevir e / o peginterferone alfa + ribavirina);
- deficit di lattasi, intolleranza al lattosio, malassorbimento di glucosio-galattosio;
- gravidanza e allattamento;
- età fino a 18 anni (efficacia e sicurezza non sono stati studiati).
Poiché il farmaco viene applicato sotto forma di un sistema combinato, terapia combinata deve essere utilizzato con cautela in condizioni descritte nelle istruzioni per l'uso di ciascun farmaco, parte del circuito (asunaprevir e / o peginterferone alfa e ribavirina).
La sicurezza della terapia combinata non è stata studiata in pazienti con malattie epatiche scompensate e in pazienti sottoposti a trapianto di fegato.
L'uso combinato del farmaco Daclatasvir con altri farmaci può portare a cambiamenti nella concentrazione sia di Daclatasvir che dei principi attivi di altri farmaci.
Utilizzare durante la gravidanza e l'allattamento
Non ci sono studi adeguati e ben controllati che coinvolgono le donne in gravidanza. In studi su animali, l'applicazione daklatasvira in dosi superiori alle terapeutiche (4,6 volte (ratti) e 16 volte (conigli)) raccomandati, non ha osservato gli effetti avversi sullo sviluppo fetale, mentre ancora più alte concentrazioni del farmaco (25 tempi (ratti) e 72 volte (conigli) hanno rivelato effetti negativi sia per la madre che per il feto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Daclatasvir e entro cinque settimane dal completamento.
L'uso della combinazione Daclatasvir + Asunaprevir durante la gravidanza è controindicato. Non è noto se il daclatasvir passi nel latte materno. Il daclatasvir penetrava nel latte materno dei ratti in allattamento in concentrazioni superiori alle concentrazioni materne plasmatiche 1,7-2 volte, quindi per la durata del trattamento con Daclatasvir, l'allattamento al seno deve essere interrotto.
Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferone Alfa + Ribavirina
L'uso di ribavirina può causare malformazioni fetali, morte fetale e aborto, pertanto si deve prestare particolare attenzione quando si applica un regime terapeutico che include ribavirina. È necessario prevenire l'insorgenza della gravidanza sia nei pazienti stessi che nelle donne i cui partner sessuali ricevono la terapia indicata. La terapia con ribavirina non deve iniziare prima che il paziente sia in grado di sopportare un figlio e i suoi partner sessuali maschi utilizzano almeno 2 metodi contraccettivi efficaci, necessari sia durante la terapia che per almeno 6 mesi dopo completamento. Durante questo periodo, è necessario eseguire test di gravidanza standard. Quando si usano contraccettivi orali come mezzo per prevenire la gravidanza, si raccomanda di usare alte dosi di contraccettivi orali (contenenti almeno 30 μg di etinilestradiolo in combinazione con noretindrone acetato / noretindrone).
Lo studio degli interferoni negli esperimenti sugli animali è stato associato ad effetti abortivi, la cui possibilità nell'uomo non può essere esclusa. Pertanto, quando si applica la terapia, sia i pazienti che i loro partner devono usare una contraccezione adeguata.
Usare nei bambini
Il farmaco è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni (efficacia e sicurezza non sono stati studiati).
Istruzioni speciali
Daclatasvir non deve essere usato come monoterapia.
Degli oltre 2000 pazienti inclusi negli studi clinici della terapia di associazione con Daclatasvir, 372 pazienti avevano cirrosi compensata (classe A sulla scala di Child-Pugh). Non ci sono state differenze nei tassi di sicurezza e di efficacia tra i pazienti con cirrosi compensata e pazienti senza cirrosi. La sicurezza e l'efficacia del farmaco Daclatasvir in pazienti con cirrosi scompensata non sono state stabilite. Non richiesto dose di farmaco Daclatasvir cambiamenti nei pazienti con lieve (Classe A secondo Child-Pugh), moderata (Classe B di Child-Pugh) o grave (grado C in Child-Pugh) disfunzione epatica.
La sicurezza e l'efficacia della terapia di associazione con Daclatasvir in pazienti con fegato trapiantato non sono state stabilite. Esiste un'esperienza limitata sull'uso di Daclatasvir dopo trapianto di fegato.
L'effetto di daclatasvir sull'intervallo QTc è stato valutato in uno studio randomizzato, controllato con placebo in volontari sani. Singole dosi di 60 mg e 180 mg di daclatasvir non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sull'intervallo QTc, corretto secondo la formula di Frederick (QTcF). Non c'era alcuna relazione significativa tra elevate concentrazioni plasmatiche di daclatasvir e cambiamenti nel QTc. Allo stesso tempo, una singola dose di 180 mg di daclatasvir corrisponde alla concentrazione plasmatica massima attesa del farmaco nell'uso clinico.
L'uso del farmaco per il trattamento dell'epatite C cronica in pazienti con coinfezione con virus dell'epatite B o virus dell'immunodeficienza umana non è stato studiato. Il farmaco Daclatasvir contiene lattosio: 1 compressa da 60 mg (dose giornaliera) contiene 115,50 mg di lattosio.
Devono essere utilizzati metodi contraccettivi adeguati entro 5 settimane dopo il completamento della terapia con Daclatasvir.
Vale la pena notare lo sviluppo e l'introduzione attiva della produzione cinese, egiziana e indiana di Daclatasvir nella produzione di farmaci generici per aumentare la convenienza del prezzo di questo medicinale, poiché i farmaci a base di Daclatasvir originali hanno un costo di trattamento molto alto.
La combinazione di daclatasvir e sofosbuvir: sofosbuvir 400 mg, daclatasvir 60 mg, una volta al giorno per 12 o 24 settimane, è stata studiata. In alcuni gruppi, i pazienti hanno assunto anche ribavirina. In alcuni gruppi, c'è stata una fase introduttiva di assunzione di sofosbuvir, 7 giorni.
- Pazienti con genotipi 1a e 1b che non hanno precedentemente ricevuto terapia;
- Pazienti con genotipi 2 e 3 che non hanno precedentemente ricevuto terapia;
- I pazienti con genotipo 1 che non hanno risposto alla terapia tripla (telaprevir o boceprevir in combinazione con interferoni peghilati e ribavirina) hanno 24 settimane.
Risultati delle prestazioni:
- Pazienti con genotipo 1 - la risposta è al 100%.
- Pazienti con genotipi 2 e 3 - dall'86% al 100%.
- Il 100% dei pazienti del gruppo non-responder per la terapia tripla ha risposto alla terapia con daclatasvir + sofosbuvir.
Influenza sulla capacità di guidare veicoli, meccanismi
Non sono stati condotti studi sul possibile impatto dell'uso del farmaco sulla capacità di guidare e lavorare con i meccanismi. Se un paziente avverte capogiri, ridotta attenzione, vaghezza / ridotta acuità visiva, questi eventi avversi sono stati osservati quando si utilizza il regime di trattamento con peginterferone alfa), che può influenzare la capacità di concentrazione, deve astenersi dal guidare e dai meccanismi.
Interazione farmacologica
A causa del fatto che il farmaco Daclatasvir è usato come parte dei regimi di trattamento combinato, si dovrebbe avere familiarità con le possibili interazioni con ciascuno dei farmaci del regime. Nella nomina di terapia concomitante dovrebbe seguire le raccomandazioni più conservatrici.
Daclatasvir è un substrato dell'isoenzima CYP3A4, pertanto, induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A4 possono ridurre il livello di daclatasvir nel plasma e l'effetto terapeutico di daclatasvir. I forti inibitori dell'isoenzima CYP3A4 possono aumentare la concentrazione sierica di daclatasvir. Daclatasvir è anche un substrato della glicoproteina P di trasporto (P-gp), ma l'uso combinato di agenti che influenzano solo le proprietà della P-gp (senza influenzare contemporaneamente l'isoenzima CYP3A) non è sufficiente per ottenere un effetto clinicamente significativo sulla concentrazione di daclatasvir nel plasma.
Daclatasvir è un inibitore della P-gp, un polipeptide di trasporto dell'anione organico (TPOA) 1B1 e 1B3 e proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). L'uso del farmaco Daclatasvir può aumentare gli effetti sistemici di farmaci che sono substrati della P-glicoproteina o un polipeptide di trasporto di anioni organici 1B1 / 1B3 o BCRP, che possono aumentare o prolungare il loro effetto terapeutico e aumentare gli eventi avversi. Si deve prestare attenzione quando si utilizzano daclatasvir e substrati di questi isoenzimi / portatori, soprattutto nel caso di un ristretto intervallo terapeutico di quest'ultimo.
Farmaci, il cui uso in associazione con il farmaco Daclatasvir è controindicato:
- Farmaci antiepilettici (carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina)
- Agenti antibatterici (Rifampicina, Rifabutina, Rifapentina)
- Glucocorticosteroidi (desametasone)
- Rimedi erboristici (Preparazioni di Hypericum perforatum (Hypericum perforatum)).
Non sono richiesti cambiamenti nella dose di asunaprevir.
Non sono richiesti cambiamenti nella dose di daclatasvir, peginterferone alfa o ribavirina.
Non sono richiesti cambiamenti nella dose di daclatasvir e simeprevir.
Non sono richiesti cambiamenti nella dose di daclatasvir e sofosbuvir.
La dose di daclatasvir deve essere ridotta a 30 mg 1 volta al giorno con l'uso concomitante di atazanavir / ritonavir o altri potenti inibitori dell'isoenzima CYP3A4.
La dose di daclatasvir deve essere ridotta a 30 mg 1 volta al giorno con l'uso concomitante di boceprevir o altri potenti inibitori dell'isoenzima CYP3A4.
Non è necessario modificare la dose di daclatasvir e inibitori della trascrittasi inversa nucleosidica (NRTI).
La dose di daclatasvir deve essere aumentata a 90 mg 1 volta al giorno con l'uso concomitante di efavirenz o altri induttori moderati dell'isoenzima CYP3A4.
A causa di dati insufficienti, l'uso comune del farmaco Daclatasvir e etravirina o nevirapina non è raccomandato.
Non è necessario modificare la dose di daclatasvir e rilpivirin.
Non è necessario modificare la dose di daclatasvir e inibitori di integrasi.
Non è necessario modificare la dose di daclatasvir e enfuvirtide.
Non è necessario modificare la dose di daclatasvir e maraviroc.
La dose del farmaco daclatasvir deve essere ridotta a 30 mg 1 volta al giorno con l'uso concomitante di cobicistat o altri potenti inibitori dell'isoenzima CYP3A4.
La dose di daclatasvir deve essere ridotta a 30 mg 1 volta al giorno con l'uso concomitante di claritromicina, telitromicina o altri potenti inibitori dell'isoenzima CYP3A4.
L'uso combinato del farmaco Daclatasvir ed eritromicina può portare ad un aumento della concentrazione di daclatasvir.
Non sono richiesti cambiamenti nella dose di daclatasvir e azitromicina o ciprofloxacina.
Si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza d'uso all'inizio dell'uso dei regimi di Daclatasvir in pazienti che assumono dabigatran etexilato o altri substrati di P-gp con un intervallo terapeutico ristretto.
Non sono richiesti cambiamenti nella dose di daclatasvir e warfarin.
Non sono richiesti cambiamenti nella dose di daclatasvir e escitalopram.
La dose del farmaco daclatasvir deve essere ridotta a 30 mg 1 volta al giorno con l'uso concomitante di ketoconazolo o altri potenti inibitori dell'isoenzima CYP3A4.
La soppressione della P-gp da parte di daclatasvir Digossina e altri substrati della P-gp con un ristretto intervallo terapeutico deve essere usata con cautela se usata in associazione con daclatasvir. È necessario prescrivere la dose più bassa di digossina e monitorare il livello di digossina nel plasma sanguigno. Per ottenere l'effetto terapeutico desiderato, deve essere utilizzata la titolazione della dose.
L'uso del farmaco Daclatasvir insieme con i bloccanti dei canali del calcio "lenti" può portare ad un aumento della concentrazione di daclatasvir nel plasma sanguigno. Tali combinazioni devono essere utilizzate con cautela.
L'uso del farmaco Daclatasvir insieme al farmaco verapamil può portare ad un aumento della concentrazione di daclatasvir nel plasma sanguigno. Tali combinazioni devono essere utilizzate con cautela.
Non sono richiesti cambiamenti nella dose di daclatasvir e ciclosporina.
Non sono richiesti cambiamenti nella dose di daclatasvir e immunosoppressori.
Si deve prestare attenzione quando si usano Daclatasvir e Rosuvastatin o altri substrati OATP1B1, OATP1B3 e BCRP insieme. Si prevede un aumento della concentrazione plasmatica di statine a causa dell'inibizione di OATP1B1 e / o BCRP con daclatasvir.
Non sono richiesti cambiamenti nella dose di daclatasvir e buprenorfina.
Analoghi della droga Daclatasvir
Analoghi strutturali della sostanza attiva:
- Daklinza (Daklinza);
- Daksliver (Daksliver).
Analoghi sull'effetto terapeutico (fondi per il trattamento dell'epatite C cronica):
- Algeron;
- Altevir;
- ALFARON;
- Asunaprevir;
- Ingaron;
- Intron A;
- Layfferon;
- Ledipasvir;
- Moliksan;
- neovir;
- Pegasys;
- peginterferone;
- PegIntron;
- Realdiron;
- Reaferon UE;
- Rebetol;
- La ribavirina di Medun;
- ribamidil;
- Roferon A;
- Sovriad;
- SOFOSBUVIR;
- Ferrovir;
- Tsikloferon.
Natdak con Daclatasvir per l'epatite C
Natdak è un medicinale che contiene il componente attivo Daclatasvir ed è usato per trattare l'epatite C. Questo articolo contiene informazioni sulle istruzioni per l'uso di questo farmaco, indicazioni e controindicazioni al suo uso, descrive possibili effetti collaterali, recensioni di medici e pazienti su questo strumento, prezzo, dove puoi comprare il farmaco.
Daclatasvir come componente del farmaco Nathak
Daclatasvir blocca la moltiplicazione del virus dell'HCV e la sua diffusione dalle cellule epatiche colpite in tutto il corpo, prevenendo il danneggiamento delle cellule sane. Questa proprietà consente l'uso di farmaci con Daclatasvir per il trattamento dell'epatite C. Oltre ai farmaci antivirali originali, vengono utilizzati anche i farmaci generici, il cui costo è molto più basso.
Vai al sito Web del fornitore
Prezzo e dove acquistare Daclatasvir
Il prezzo al quale è possibile acquistare Daclatasvir dipende dal produttore dei farmaci in cui è incluso. Il prezzo e la qualità ottimali sono le droghe indiane Daclatasvir.
È possibile acquistare questo componente come parte della preparazione di Natdac o separatamente. Una confezione contiene 28 compresse da 60 mg. Per un ciclo minimo di trattamento sono necessari 80 compresse. Puoi comprare medicine in farmacia o sul sito ufficiale, che le fornisce direttamente dall'India. Per fare ciò, devi prima ordinare Daclatasvir.
Spesso, Daclatasvir è prescritto insieme a Sofosbuvir. Dopo aver completato l'applicazione sul sito, il gestore viene contattato con l'acquirente per chiarire i dettagli della spedizione. La consegna viene effettuata in conformità con le norme di trasporto: il farmaco è sigillato in un imballaggio termico per preservarne le proprietà. Questa è una garanzia al 100% che il cliente riceverà un prodotto di qualità.
Quanto costa Daclatasvir
Come si può vedere dal tavolo, il costo di Daclatasvir per 1 confezione di 28 compresse varia a seconda del produttore, il prezzo del farmaco originale è superiore ai farmaci generici.
Prezzi Sofosbuvir
- Mosca - 7 600 p.
- San Pietroburgo - 7 600 p.
- Krasnoyarsk - 7 600 p.
- Samara - 7 600 p.
- Ucraina, Kiev - 3 150 UAH.
- Ucraina, Dnepropetrovsk - 3 150 UAH.
- Bielorussia, Minsk - 215 bianchi. rub.
- India - $ 370
Conoscendo il costo di 1 pacchetto, è facile calcolare i fondi necessari per l'intero ciclo di trattamento (la durata minima di assunzione delle pillole è di 80 giorni, secondo le indicazioni, la durata del trattamento può essere aumentata).
Vai al sito Web del fornitore
Recensioni dei medici su Daclatasvir
Le recensioni dei medici che hanno prescritto questo medicinale ai loro pazienti parlano dell'efficacia del trattamento con Daclatasvir.
Ho lavorato nel reparto di epatite dell'ospedale per malattie infettive da oltre 20 anni. Il miglior effetto nella lotta contro l'epatite C può essere ottenuto con il trattamento con Daclatasvir insieme a Sofosbuvir. Questa combinazione di farmaci è ottimale con una quantità minima di effetti collaterali. Utilizzando tale schema terapeutico, è possibile migliorare la qualità della vita dei pazienti e ritardare lo sviluppo di gravi complicanze dell'epatite C, come la cirrosi epatica, l'ascite.
Galina Timofeevna, dottore-specialista in malattie virali
Daclatasvir 60 mg - un farmaco antivirale efficace utilizzato nel trattamento dell'epatite C. Il prezzo del farmaco dipende dalla composizione (i mezzi combinati sono più costosi) e il paese di origine. L'opzione più economica è quella dei medicinali fabbricati in India. Uno di questi è Natdac Daclatasvir. Dopo un ciclo di assunzione di questo farmaco, il virus dell'HCV smette di essere rilevato negli esami del sangue. È meglio di qualsiasi recensione conferma l'efficacia dello strumento. Durante il trattamento, è necessario seguire scrupolosamente le istruzioni per l'uso e le raccomandazioni degli specialisti.
Olga Adamovna, epatologa (terapeuta)
Recensioni dei pazienti di Daclatasvir
Le recensioni di pazienti che hanno subito un trattamento con Daclatasvir confermano l'elevata attività antivirale del farmaco. Facciamo conoscenza con alcuni di loro.
In gioventù, spesso non pensi alle conseguenze, inizi a pensare con la testa solo dopo il tonfo. Dopo l'esercito sono entrato in compagnia di tossicodipendenti. Ho pensato che non sarebbe successo niente di male se mi fossi iniettato insieme a tutti un paio di volte. Un anno dopo, mentre mi sottoponevo a una visita medica presso la clinica, appresi che avevo contratto l'epatite C. Iniziarono lunghi viaggi per medici e ospedali. Dopo le iniezioni, ogni volta che tremava tremendamente, la temperatura aumentava, quindi appariva la resistenza all'interferone.
Sono stato trasferito in compresse contenenti Daclatasvir. All'inizio, ero sospettoso del nuovo appuntamento, ma dopo aver letto le recensioni di altri pazienti che avevano già subito un trattamento con questo farmaco, mi sono reso conto che questo è ciò di cui ho bisogno ora. La tollerabilità delle compresse è molto meglio delle iniezioni con interferone. Per il trattamento di ammissione non richiede il ricovero in ospedale. Presto sarò di nuovo testato. Spero davvero che il contenuto del virus nel sangue diminuisca sotto l'influenza della terapia.
Oleg, 38, Voronezh
Quando ho avuto l'epatite C, mi è stato prescritto Daclatasvir. Nelle istruzioni ho letto che il farmaco ha un effetto antivirale, cioè colpisce la vera causa della malattia. Prima e dopo aver preso il farmaco, sono stato esaminato per determinare il livello del virus nel sangue. Nei test dopo il trattamento, la quantità di virus è diminuita di 5 volte. Sono molto contento di questo risultato.
Elena, 25 anni, San Pietroburgo
Sono stato registrato nella sala dell'epatite, le compresse di Daclatasvir sono state prescritte. Ho iniziato a cercare su internet il prezzo dei farmaci. Come si è scoperto, il farmaco indiano più economico con Daclatasvir: questo è Natdac, Hepcinat. Dopo aver consultato un medico, ho appreso l'elevata efficacia di questi prodotti. Il costo del corso di trattamento mi è costato molto meno che per quei pazienti che hanno deciso di acquistare il farmaco originale. I test che ho dato prima e dopo il corso della terapia hanno confermato ancora una volta l'efficacia di questi medicinali.
Sergey, 30 anni, Mosca
Istruzioni per l'uso Daclatasvir
Le istruzioni per l'uso di Daclatasvir sono indicazioni dettagliate e controindicazioni per l'ammissione, le regole e la durata del trattamento, la sua composizione è indicata.
Nel pacchetto con la medicina originale di Natdac, l'istruzione in russo deve andare. Le regole di applicazione sono anche stabilite sul sito web ufficiale. Uno dei regimi terapeutici più efficaci e comuni: Daclatasvir e Sofosbuvir.
Seguendo questa istruzione, il farmaco viene assunto per os - oralmente, senza macinare, con una piccola quantità di liquido. La dose giornaliera non è divisa, viene consumata immediatamente - contemporaneamente. Deve prendere il medicinale allo stesso tempo, durante o dopo un pasto.
Dose giornaliera - 60 mg, il suo eccesso non è permesso. Se il paziente non è sicuro se ha bevuto pillole o no, allora è meglio saltare il metodo piuttosto che usare il doppio della quantità del farmaco. In alcuni casi, è possibile una riduzione del dosaggio. L'età avanzata non è un'indicazione per la riduzione della dose. La durata del trattamento dell'epatite è determinata dal medico, in media, è 3-6 mesi.
Controindicazioni
Prima di iniziare il trattamento per l'epatite A, il paziente deve informare il medico della presenza di controindicazioni.
La ricezione Daklatasvira è controindicata nei seguenti casi:
- L'età è più giovane di 18 anni, poiché non sono stati condotti studi sulla sicurezza dell'uso di questo agente da parte dei pazienti di questo gruppo.
- Ipersensibilità ai componenti del farmaco, incluso il lattosio.
- Portare un bambino e allattare. Ha rivelato che il principio attivo del farmaco è in grado di penetrare nel latte materno.
Per il periodo di trattamento e per un mese dopo la sua conclusione, i coniugi dovrebbero essere protetti dal concepimento al fine di prevenire possibili effetti negativi del farmaco sul feto.
Effetti collaterali
La frequenza degli effetti collaterali di Daclatasvir dipende dalla combinazione con cui si intende assumere.
La ricezione insieme a Sofosbuvir può portare ai seguenti fenomeni:
- mal di testa, debolezza, malessere - osservato nel 10% dei casi;
- disturbi gastrointestinali (diarrea, stitichezza);
- dolori alle articolazioni, muscoli;
- pelle secca;
- disturbo del sonno, irritabilità, labilità psico-emotiva;
- anemia.
L'effetto di Daclatasvir sul corpo
Daclatasvir inibisce la proteina non strutturale NS5A, inibendo tali processi vitali del virus come replicazione e assemblaggio. Questo spiega l'alta attività antivirale del farmaco. Lo strumento è efficace per il trattamento dell'epatite C di qualsiasi genotipo.
Daclatasvir è una parte del farmaco Natdac. Il più efficace è il suo uso in combinazione con Sofosbuvir, Ribavirina. Tale combinazione consente di ridurre il contenuto del virus HCV nel corpo, anche con forme resistenti all'azione dell'interferone. Durante il corso della terapia, è necessario leggere le istruzioni per il farmaco e seguirlo rigorosamente.
struttura
La composizione del farmaco Daclatasvir comprende 60 mg del principio attivo, rivestito. Fornisce un'azione antivirale. Ogni compressa contiene componenti ausiliari: biossido di silicio, magnesio stearato, cellulosa, sodio croscarmelosio. Ci sono preparazioni combinate contenenti altri ingredienti oltre a Daclatasvir.
analoghi
Il Daclatasvir originale è stato inventato in America. Lo svantaggio del farmaco era il suo alto costo. Ora ci sono analoghi che sono identici nella composizione e negli effetti. Il loro prezzo è molto più basso e l'efficienza è paragonabile all'originale. Generici che contengono Daclatasvir: Daklins, Nuthak, Daksliver. Sono anche chiamati analoghi strutturali.
Un altro farmaco antivirale utilizzato per il trattamento dell'epatite in Russia è Sofosbuvir. La sua controparte è la droga indiana Sovaldi.
Per il trattamento dell'epatite B usare Ribavirina, Ledispavir, interferone. In medicine moderne ha usato una combinazione di questi componenti. Questi sono Ledifos, contenenti Sofosbuvir e Ledispavir; Hepcinat composto da Sofosbuvir e Daclatasvir.
Gli agenti antivirali utilizzati per il trattamento dell'epatite, ma non il Daclatasvir, ma altri componenti, sono chiamati controparti per gli effetti terapeutici.
Istruzioni daclatasvir in russo
Sofosbuvir - istruzioni per l'uso efficace del farmaco
I principali vantaggi dell'utilizzo di sofosbuvir sono l'alta efficienza - circa il 97%, oltre all'assenza di effetti collaterali. Rispetto delle istruzioni - la chiave del successo del corso del trattamento!
Sofosbuvir, a differenza dei farmaci di terza generazione - l'interferone, agisce direttamente sul virus stesso e non altera la composizione chimica del sangue.
Il farmaco è disponibile in pillole. In una banca contiene 28 pezzi. È importante assumere una compressa ogni giorno alla stessa ora. L'intervallo tra le dosi dovrebbe essere di 24 ore. La durata di sofosbuvir è di 12 o 24 settimane, a seconda del grado di danno epatico (fibrosi). Al momento della terapia, pompelmo, cardo mariano, erba di San Giovanni, rifampicina e antidepressivi, fenobarbitale (Corvalolo, ecc.) Dovrebbero essere esclusi, i farmaci che influenzano l'assorbimento dei farmaci nello stomaco devono essere trasferiti 2-4 ore dopo il trattamento. Durante il giorno, è necessario bere almeno 2 litri di acqua pulita. Tè e soda ecc. non incluso in questi 2 litri. L'acqua è necessaria per ridurre l'intossicazione del corpo dai prodotti di decomposizione del virus e dei farmaci. Sofosbuvir e daclatasvir devono essere usati contemporaneamente al cibo, alleviando così lo stomaco. Le compresse sono molto amare, quindi è meglio non masticarle. È anche impossibile berle con il latte. Lavare con abbondante acqua.
Sovaldi (Sovaldi) istruzioni per l'uso
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
Farmacodinamica. Meccanismo di azione
ATTIVITÀ ANTI-VIRUS
Negli studi che utilizzano i repliconi HCV, i valori di concentrazione efficace (EC50) di sofosbuvir rispetto ai repliche a lunghezza intera dei genotipi 1a, 1b. 2a e 4a Durante ammontano 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 e 0,04 moli, rispettivamente, ei valori EC50 contro SOFOSBUVIR repliconi chimerici di genotipo 1b, la sequenza portante genotipi NS5Biz 2b, 5a o 6a, pari a 0,014 - 0,015 μmol. Il fosfofu- bir medio EC50 ± SD per i repliconi chimerici che trasportavano le sequenze NS5B dagli isolati clinici era 0,068 ± 0,024 μmol per il genotipo 1a; 0,11 ± 0,029 μmol per genotipo 1b; 0,035 ± 0,018 μmol per genotipo 2 e 0,085 ± 0,034 μmol per genotipo Za.
L'attività antivirale di invitro di sofosbuvir rispetto ai genotipi meno frequenti 4, 5 e 6 era simile a quella rispetto ai genotipi 1, 2 e 3. Nessun cambiamento significativo è stato osservato nell'attività antivirale di sofosbuvir in presenza di 40% di siero umano.
Resistenza alla coltura cellulare
La ridotta sensibilità a sofosbuvir era associata alla mutazione primaria S282T in NS5B in tutti i genotipi studiati dei repliconi di HCV (1b, 2a, 2b, Za, 4a, 5a e 6a). La mutagenesi sito-diretta ha confermato che la mutazione S282T in replicati di 8 genotipi era responsabile della riduzione della sensibilità a sofosbuvir di un fattore 2-18 e della capacità di replicazione del virus dell'89-99% rispetto al corrispondente virus selvaggio.
La polimerasi ricombinante NS5B dai genotipi 1b, 2a, Za e 4a, esprimendo la sostituzione di S282T, ha dimostrato una ridotta sensibilità al metabolita attivo di sofosbuvir (GS-461203) rispetto a simili polimerasi wild-type.
Negli studi clinici
Dei 991 pazienti trattati con sofosbuvir come parte degli studi clinici (CI), 226 pazienti sono stati selezionati per l'analisi di resistenza a causa di insufficienza virologica o interruzione anticipata del farmaco in studio e concentrazione di HCV RNA> 1.000 IU / ml.
Il confronto con la linea di base è stato stimato in 225 su 226 pazienti per cambiamenti di sequenza in NS5B e dati di sequenziamento profondo (soglia di analisi 1%) sono stati ottenuti da 221 di questi pazienti. La mutazione S282T, responsabile della resistenza a sofosbuvir, non è stata rilevata in nessuno di questi pazienti mediante il metodo di sequenziamento profondo o sequenziamento della popolazione. Mutazione S282Tv NS5B è stato rilevato in un singolo paziente che ha ricevuto la monoterapia con Sovaldi. La mutazione S282T è tornata al tipo selvaggio nelle 8 settimane successive e 12 settimane dopo la cessazione della terapia non è stata determinata mediante sequenziamento profondo.
Due mutazioni di NS5B, L159F e V321A, sono state identificate in campioni di diversi pazienti con HCV genotipo 3 durante il periodo di recidiva dopo l'interruzione della terapia nell'ambito della CI. Non sono stati trovati cambiamenti nella sensibilità fenotipica a sofosbuvir o ribavirina negli isolati di pazienti con tali mutazioni. Inoltre, le mutazioni S282R e L320F sono state determinate mediante sequenziamento profondo durante il trattamento in un paziente con una risposta parziale alla terapia prima del trapianto.
La rilevanza clinica di questi dati è sconosciuta. Effetto dei polimorfismi della fonte dell'HCV sull'efficacia del trattamento Quando si analizzano gli effetti dei polimorfismi di base sull'esito della terapia, non vi era alcuna relazione statisticamente significativa tra la presenza di qualsiasi variante iniziale NS5BHG (mutazione S282T) e l'efficacia del trattamento.
resistenza crociata
Repliconi di HCV che esprimono la mutazione S282T responsabile della resistenza a sofosbuvir. erano completamente suscettibili ad altre classi di farmaci per l'epatite C. Sofosbuvir è rimasto attivo contro i virus con le mutazioni L159F e L320F nel gene della polimerasi NS5B associato alla resistenza ad altri inibitori nucleosidici. Sofosbuvir ha completamente mantenuto la sua attività contro le mutazioni associate alla resistenza ad altri farmaci antivirali ad azione diretta con vari meccanismi d'azione, come inibitori della polimerasi NS5B non nucleosidici, inibitori della proteasi NS3 e inibitori NS5A.
L'efficacia di sofosbuvir è stata valutata in cinque studi su 1568 pazienti di età compresa tra 19 e 77 anni con epatite cronica C (CHC) causata da virus di genotipo da 1 a 6.
bambini
farmacocinetica
ASPIRAZIONE
Dopo somministrazione orale, sofosbuvir è stato rapidamente assorbito e la sua concentrazione massima (Cmax) nel plasma sanguigno è stata raggiunta in 0,5-2 h, indipendentemente dalle dimensioni della dose assunta. Il metabolita inattivo Cmax (GS-331007) nel plasma sanguigno è stato raggiunto 2-4 ore dopo l'assunzione del farmaco.
Analizzando i risultati di dati farmacocinetici popolazione di pazienti con genotipo HCV 1-6, i valori di area sotto la curva "concentrazione-tempo» (0-24) SOFOSBUVIR e inattivi metaboliti (GS-331007) nello stato di equilibrio è pari a 1010 ng * h / ml, e Rispettivamente 7200 ng * h / ml. Rispetto ai volontari sani, l'AUC0-24 di sofosbuvir e un metabolita inattivo (GS-331007) nei pazienti con epatite C cronica era del 57% più alta e del 39% più bassa, rispettivamente.
Assumere una singola dose di sofosbuvir con una dieta standardizzata ricca di grassi ha rallentato il tasso di assorbimento di sofosbuvir. La completezza dell'assorbimento di sofosbuvir è aumentata di circa 1,8 volte, con un leggero effetto su Сmax. Mangiare cibi ricchi di grassi non ha influenzato l'esposizione del metabolita inattivo (GS-331007).
DISTRIBUZIONE
Sofosbuvir non è un substrato dei trasportatori epatici, compreso un polipeptide di trasporto di anioni (OATP) 1B1 o 1B3. Sottoposta secrezione attivo dai tubuli renali, metabolita inattivo (GS-331007) è nè substrato nè inibitore di trasportatore renale inclusi un supporto organico anione (OAT) 1 o 3 o il vettore di cationi organici (TPO) 2 proteine resistenza multifarmaco (MRP2), glicoproteina P, proteina di resistenza al cancro del seno (BCRP) o proteina di trasferimento MATE1.
Circa l'85% di sofosbuvir si lega alle proteine plasmatiche umane (dati ex vivo) e il legame non dipende dalla concentrazione del farmaco nell'intervallo da 1 a 20 μg / ml. Il metabolita inattivo (GS-331007) è minimamente legato alle proteine plasmatiche umane. Dopo una singola dose di 400 mg di [14C] -sofosbuvir da parte di volontari sani, il rapporto di radioattività 14C nel sangue / plasma è di circa 0,7.
metabolismo
Sofosbuvir è ampiamente metabolizzato nel fegato per formare un analogo nucleosidico (uridina) trifosfato farmacologicamente attivo (GS-461203). pathway attivazione metabolica comporta seriale carbossilesterasi idrolisi catepsina molecola A (CATA) o carbossilesterasi 1 (CES1) e scissione di fosforamidato nucleotide binding protein 1 con triadi istidina (H1NT1) seguita da fosforilazione di pirimidina nucleotide biosintesi.
Defosforilazione porta alla formazione del nucleoside inattiva (> 90%) metabolita che non può essere completamente refosforilirovan, e non ha alcuna attività contro HCV in vitro.Sofosubvir e metabolita inattivo (GS-331007) sono né substrati né inibitori della UGT1A1 o citocromo CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. Dopo una singola somministrazione orale di 400 mg di [14C] -sofosbuvira, SOFOSBUVIR esposizione sistemica e metaboliti inattivi (GS-331007) è stata di circa il 4% e> 90%, rispettivamente, l'esposizione sistemica del materiale associato al farmaco (somma AUCsofosbuvira e dei suoi metaboliti correzione del peso molecolare).
allevamento
Dopo una singola dose orale di 400 mg di [14C] -sofosbuvir, la clearance totale media della dose radioattiva era superiore al 92%, con circa l'80%, il 14% e il 2,5% escreti rispettivamente da reni, intestino e polmoni. La maggior parte della dose di sofosbuvir escreto dai reni era il metabolita inattivo (GS-331007) (78%), mentre il 3,5% è stato escreto come sofosbuvir. Questi dati indicano che la clearance renale è la principale via di eliminazione del metabolita inattivo (GS-331007) con secrezione prevalentemente attiva. L'emivita media di sofosbuvir e del metabolita inattivo (GS-331007) è rispettivamente di 0,4 ore e 27 ore.
È stato stabilito che, se assunto a stomaco vuoto, sofosbuvir in dosi comprese tra 200 mg e 400 mg di AUCofosbuvir e un metabolita inattivo (GS-331007) è quasi proporzionale alla dose.
Farmacocinetica in gruppi di pazienti speciali
bambini
I parametri farmacocinetici di sofosbuvir e di un metabolita inattivo (GS-331007) nei bambini non sono stati stabiliti.
Pazienti anziani
Nei pazienti con epatite C cronica, è stato dimostrato che, nell'età compresa tra i 19 ei 75 anni, l'età non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull'esposizione di sofosbuvir e del metabolita inattivo (GS-331007). Nell'ambito dell'IC, il tasso di risposta nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni e nei pazienti giovani era simile.
Genere e razza
Non ci sono differenze clinicamente significative nei parametri farmacocinetici di sofosbuvir e del metabolita inattivo, a seconda del sesso e della razza dei pazienti. Insufficienza renale Rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina, CK,> 80 ml / min) non infetto da HCV, gravità lieve, moderata e grave dell'insufficienza renale, AUCo-infofosbuvir era più alto, rispettivamente, del 61%, 107% e il 171%, il metabolita inattivo aAUCoinf (GS-331007) era più alto del 55%, 88% e 451%, rispettivamente.
Nei pazienti con insufficienza renale cronica (CRF) rispetto a pazienti con funzionalità renale normale, AUCO-infofosbuvir era maggiore del 28% se sofosbuvir è stato assunto 1 ora prima della seduta di emodialisi e del 60% in più se sofosbuvir è stato assunto 1 ora dopo l'emodialisi Il metabolita inattivo AUCo-inf (GS-331007) in pazienti con insufficienza renale cronica era impossibile da determinare in modo affidabile.
Tuttavia, i dati mostrano un aumento di almeno 10 volte e 20 volte l'esposizione di un metabolita inattivo (GS-331007) in pazienti con CRF quando assume sofosbuvir 1 ora prima di una seduta di emodialisi o quando assume sofosbuvir 1 ora dopo una seduta di emodialisi, rispettivamente, rispetto ai pazienti con normale funzione renale. Il principale metabolita inattivo (GS-331007) può essere rimosso efficacemente dall'emodialisi (la clearance è di circa il 53%).
Dopo una seduta di emodialisi di 4 ore, circa il 18% della dose accettata del farmaco viene escreto. I pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata non hanno bisogno di modificare la dose del farmaco. La sicurezza di sofosbuvir non è stata valutata in pazienti con insufficienza renale grave e in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (vedere le sezioni "Dosaggio e somministrazione" e "Controindicazioni").