Malattia grassa non alcolica

Malattia grassa non alcolica. Epatosi grassa (steatosi epatica) steatoepatite non alcolica.

Diapositiva 6 dalla presentazione "Diagnosi differenziale delle cause non infettive del danno epatico nei bambini"

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Malattie cardiache

"Malattia cardiaca" - Prevenzione delle malattie cardiovascolari. Caratteristiche del decorso della malattia cardiaca nelle donne. Obesità, stress e ipodynamia. Lipidi e colesterolo. Ipertensione e diabete. I sintomi classici di un attacco di cuore. La frequenza di rilevazione dell'ipertensione in diversi gruppi di età e sesso. Dieta, buona per il cuore.

"Radiologia" - Classificazione della cardiomiopatia. Tumori del cuore. Diagnosi radiologica di cardiomiopatia. Accumulo di origine non infiammatoria nel sacco pericardico - con disturbi emodinamici ed edema generale (idropericardio) - con sanguinamento (idropericardio) - con fistola, rottura, manipolazione medica (pneumo, chilopericardio).

"Cardiopatia congenita" - glicosidi cardiaci. Intervento infermieristico Anatomia del cuore nella stenosi polmonare. Gruppi di rischio di avere un bambino con CHD. La clinica apre il condotto di Batallova. La formazione del cuore si verifica a 2-8 settimane di gravidanza. Diagnosi. Clinica DMPP. Trattamento. Preparazioni di potassio. Lo schema della normale circolazione sanguigna.

"Pronto soccorso all'arresto cardiaco" - Massaggio cardiaco indiretto. Pronto soccorso per arresto cardiaco. Ventilazione artificiale dei polmoni Regole per praticare la respirazione artificiale. Pressione sanguigna Workshop. Palm. Le principali fasi della morte. Cosa succede al cuore durante il massaggio. Una combinazione di massaggio cardiaco indiretto e ventilazione meccanica. Cause di cessazione improvvisa dell'attività cardiaca.

"Prevenzione delle malattie cardiache" - Per una vasta gamma di lettori. Quali sono i sintomi della malattia? Il libro contiene ampie informazioni sull'anatomia e la fisiologia del sistema cardiovascolare. È possibile restituire la salute senza farmaci? Vi invitiamo a fare conoscenza con la letteratura su questo argomento nell'Istituzione di Stato "Biblioteca medica scientifica repubblicana".

"Rianimazione cardiopolmonare" - fibrillazione ventricolare. Minuto ritardo nell'esecuzione della defibrillazione. Massaggio cardiaco indiretto Metodi di monitoraggio delle condizioni del paziente. Rianimazione. Valutazione della presenza di una circolazione del sangue indipendente. L'assistenza diventa sinistra o destra. Attività di supporto vitale. Quadro clinico Eziologia dell'insufficienza respiratoria acuta.

Totale nell'argomento "Heart Diseases" 9 presentazioni

Malattia epatica grassa non alcolica e steatoepatite A non alcolica

Malattia grassa non alcolica e steatoepatite non alcolica AO. Buyeverov Prima MGMU. I.M. Sechenov

Esempio clinico § Donna 47 l., ragioniere § Non presenta alcun reclamo § BMI 31 kg / m 2 § Diabete mellito di tipo 2 di un corso facile dal 2005. § Durante l'esame prima di un'operazione ginecologica, l'ALT è stato aumentato a 67 unità / l, AST a 55 unità / l (norma 0 -40 unità / l) § L'alcol non viene consumato più di 1-2 volte al mese. § I medicinali non prendono § HBs. Ag, anti-HCV Neg. § Ultrasuoni: cambiamenti diffusi nel fegato La diagnosi più probabile?

NAFLD in ICD-10 § K 76. 0 Degenerazione grassa del fegato, non classificata altrove

L'evoluzione delle idee su NASH § La prima descrizione - Ludwig et al. (1980) § Cambiamenti istologici, simili al modello di epatite alcolica in soggetti non alcolici § Frequenza (secondo la biopsia) - 7-9% tra i pazienti con patologia epatica § Una delle cause della cirrosi "criptogenetica" § La causa del 10% dei trapianti di fegato in USA Day 2013

Epidemiologia della NAFLD § Nella popolazione generale - NAFLD - 20% - NASH - 3% § Nei pazienti con obesità - 75% § Nei pazienti con obesità patologica - NAFLD

100% - NASH - 25 -75% § Nei pazienti con diabete-2 - 50 -75% § 6, 3% degli uomini e 2, 6% delle donne con diabete-2 muoiono per cirrosi epatica nei risultati di NASH § Frequenza di HCC ↑ in 2 -3 volte Bugianesi 2009 Utzschneider, Kahn 2006; Qureshi, Abrams 2007

Frequenza di steatosi e steatoepatite in pazienti con diabete di tipo 2 Erbey JR, Silberman C Lydick E. American Journal of Medicine, 2000, 109

Secondaria NASH (decodifica della diagnosi principale) § Farmaci (GCS, estrogeni, tamoxifene, tetraciclina, FANS, amiodarone, nifedipina, diltiazem, ecc.) Sindrome da malassorbimento (shunt ileojunale, resezione dell'intestino tenue, ecc.) § Pessima perdita di peso Nutrizione parenterale prolungata (particolarmente squilibrata nei grassi e carboidrati) § Sindrome da crescita batterica eccessiva § Abetalipoproteinemia § Lipodistrofia § Malattia di Weber-Christian § Malattia di Wilson-Konovalov...

Aggiunta all'eziologia della NAFLD § Molti pazienti (10-40%) non sono in grado di identificare fattori di rischio evidenti § I portatori eterozigoti di C 282 Y sono più comuni rispetto alla popolazione (è associato all'emocromatosi ereditaria?)

Metabolismo degli acidi grassi negli epatociti Sintesi dell'ossidazione LCD, ciclo di Krebs Cattura di CO 2 Trigliceridi O 2 - NAD, FAD O 2 NADH, FADH 2 Matrix VLDL e-O 2 ADP Intermembrane space H 2 O ATP

Teoria dei due colpi (teoria dei due colpi) § Primo attacco - steatosi § Secondo sciopero - steatoepatite O. James, C. Day 1998

I principali collegamenti della patogenesi della steatosi epatica ("primo attacco"?) § Aumentare il flusso di acidi grassi negli epatociti § Violazione dell'ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri

La prevalenza della steatosi epatica 95% 76% 46% 16% Studio Dionysos, 1994

Insulinoresistenza e NAFLD Adipocita TNF-2 Citochine (TNF-, IL 6) Chemochine (MCP 1) Fattori di crescita (TGF B 1, CSF 1) Procoagulanti (PAI 1) FLC Resistono all'adiponectina Leptina i NOS e altri GLA

Trasformazione del tessuto adiposo nell'obesità Peso corporeo Obesità Norma Adipocita Vascello Macrofago Adiponectina Leptina Resistente Adipocita nell'apoptosi "Dialogo" TNFa, IL-6, CCL 2 Resina macrofagica IL-1β

Dislipidemia aterogenica e fegato: aumento del rilascio di FFA, muscolo scheletrico, IR periferico: diminuzione dell'uso di FFA e lipolisi, aumento della distribuzione di FFA, aumento della produzione di VLDL, tessuto adiposo, diabete e sistema cardiovascolare, nestoLibby chapt 63, cardiopatia, 2001

Perossidazione lipidica ("secondo attacco"?) N Forme di ossigeno attivo sono formate: 1) nei microsomi (induzione di CYP 2 E 1) 2) nei mitocondri Va ricordato che: nella maggior parte dei pazienti, la steatosi rimane ancora steatosi § Con lo sviluppo di steatoepatite, steatosi e l'infiammazione di solito progredisce simultaneamente § Ø Teoria di "molteplici impatti paralleli", compresa l'azione di epatokin (fetuin A, SHBP, selenoproteina P) coinvolti nella patogenesi dell'insulina centrale e periferica, così come l'infiammazione di Mazza 2012

"Circolo vizioso" delle specie reattive dell'ossigeno Danno al DNA dei mitocondri Violazione della formazione ossidativa della fosforilazione dei ROS

Specie reattive dell'ossigeno e danno al fegato ROS citotossicità diretta di MD GN GN A, E morte di epatociti TN TG F F, SI M E G E,, Reazione GN A MD nnye IMM FLOW corpuscolo Mallory fibrosi HEP TGF secrezione di citochine Fas espressione. L apoptosi mediata da Fas di infiltrazione di AFC di PMN 8 IL-

25 § "src =" http://present5.com/presentation/73041339_427220956/image-19.jpg "alt =" Immagine clinica (1) § Le differenze sessuali sono minori § L'indice di massa corporea è solitamente> 25 § "/> Quadro clinico ( 1) § Le differenze sessuali sono insignificanti § L'indice di massa corporea è solitamente> 25 § 25-75% ha diabete mellito di tipo 2 § L'età media al momento della diagnosi è di 50 anni § Le normali ragioni per andare da un dottore sono diabete, IHD, ipertensione, ipotiroidismo colelitiasi Possibile sviluppo in pazienti giovani senza fattori di rischio.

Quadro clinico (2) § I sintomi clinici sono assenti nel 50100% § Sindrome astinica § Disturbi addominali, pesantezza e dolore sordo nell'ipocondrio destro § Epatomegalia nel 75% § Splenomegalia - raramente

Diagnosi di laboratorio § ALT 2 -10 N § АСТ 2 -3 N § АСТ / АЛТ 1, 3 § Insulino-resistenza grave (HOMA> 3) § Eventuali segni indiretti di cirrosi NAFLD / NASH e Bologna 2009 (con modifiche )

Immagine istologica di NASH § Distrofia grassa (grande e piccola goccia) § Infiammazione infiltrante (neutrofili, linfociti, macrofagi) § Fibrosi (principalmente perivental) § Caratteristiche addizionali: vitello di Mallory, necrosi centrolobulare focale, deposizione di ferro

Metodi diagnostici non invasivi ü Fibroelastografia ü Fibro. Max * I metodi non invasivi per diagnosticare la fibrosi non sono solitamente sottostimati, ma possono sovrastimare il grado di fibrosi

Natural course of NASH Relatively benign § § § (periodo di osservazione da 2 a 12 anni) Miglioramento spontaneo 3% Progressione di infiammazione e fibrosi in 5 -43% Cirrosi in 15 -20% Scompenso nel 2 -10% Sopravvivenza: - 5 anni - 67% - 10 anni - 59%

Corso naturale della NASH Fattori di rischio per la progressione § Età superiore a 50 anni § Obesità (BMI> 30) § Diabete mellito di tipo 2 § Ipertensione § Ipertrigliceridemia § AST / ALT> 1, 3 § Infezione da HCV

Esperienza medico-sociale ü Indicazioni per il riferimento all'UIT: - cirrosi epatica - scompenso di altre malattie - componenti della sindrome metabolica - scompenso delle malattie - cause della NASH secondaria ü Disabilità: - 3o gruppo - classe A secondo Child-Pugh - 2o gruppo - Child-Pugh classe B - 1 ° gruppo - Child-Pugh classe C Ре Riabilitazione: - trattamento delle complicanze della cirrosi - trattamento dello sfondo / malattie associate

Due legami di patogenesi: due approcci per il trattamento degli acidi della NASH sì o c IAR Quercia Esercizio fisico Sensibilizzanti insulinici (metformina, glitazoni) Antiossidanti Acido ursodesossicolico Preparati anticolinici Farmaci ipolipemizzanti

Trattamento Perdita di peso § Dieta ipocalorica § Attività fisica § Farmaci - orlistat § Chirurgia bariatrica * La riduzione del peso deve essere graduale (0, 5 -1 kg / settimana)

Diete dimagranti: una meta-analisi di 29 studi con un periodo di follow-up di almeno 2 anni Guarda tutti gli uomini Donne ONCDC GDM Bassa attività fisica Alta attività fisica Studio (anni) 4. 5 4. 4 4. 5 5 2. 7 (numero) 13 5 6 4 8 6 Riduzione del peso (kg) 14. 0 18. 3 16. 6 24. 1 8. 8 22. 0 PSV (kg) 3. 0 4. 7 4. 66 7. 05 1. 99 7. 47 PSV (%) 23. 4 30. 5 23. 6 29. 4 17. 8 27. 2 Riduzione del peso (%) 3. 15 4. 48 4. 67 6. 59 2. 11 6. 66 2. 7 6 20 9 14. 99 53. 8 12. 49 GDM - dieta ipoenergeticamente equilibrata, ONCD - dieta ipocalorica, PSV - mantenimento della perdita di peso WGO 2009

Trattamento Aumento della sensibilità all'insulina § Metformina (attiva la protein chinasi AMP-dipendente) § Tiazolidinedioni: rosiglitazone, pioglitazone (stimolare il PPAR) * Il corso del trattamento è di 12 mesi o più * Può essere somministrato a pazienti senza diabete (!)

Sensibilizzanti dell'insulina Metformina § Metformina 2 g / d 12 mesi Ø Diminuzione della gravità della steatosi, attività necroinfiammatoria e fibrosi Bugianesi 2005 § Metformina 1, 5 g / d 6 mesi (in assenza dell'effetto della dieta e UDCA) Ø Tutti hanno ALT inferiore, 56% - normalizzazione Duseja 2007 § Metformina 1 g / d + dieta vs dieta per 12 mesi Ø IR, livelli di glucosio e adiponectina significativamente migliorati solo nel gruppo di metformina Garinis 2010 Ø riduzione del rischio di carcinoma epatocellulare del 62% (!) Giorno 2013

Trattamento Altre droghe § Pioglitazone § Vitamina E § UDCA § Pentoxifylline § Ademethionine § Statine § Fibrates § Ezetimibe?

UDCA con NASH § UDCA 30 mg / kg / die 12 mesi, RCT in doppio cieco, 126 pazienti - ALT -28% vs -2% - AST -8% vs + 9% - GGT -51% vs + 19% P> 0. 001 Ratzui 2009 § UDCA 23 -28 mg / kg / d 18 mesi - riduzione dell'infiammazione lobulare (P = 0. 011) - risultati migliori negli uomini di età inferiore ai 50 anni, con un leggero eccesso di BMI e ipertensione arteriosa Leuschner 2010

Ademetionina in NASH A. Yu. Baranovsky et al., 2009

Ademetionina in NASH A. Yu. Baranovsky et al., 2009

Esempio clinico § Maschio 50 l., capo medico § Reclami di pesantezza nell'ipocondrio destro dopo aver mangiato § BMI 34 kg / m 2 § ALT 69 u / l, AST 95 u / l (norma 0 -40), GGT 140 u / l (norma 0 -50), colesterolo 8, 5 mmol / l, trigliceridi 3, 7 mmol / l § L'alcol consuma quasi quotidianamente (150-200 ml di cognac o 2 -3 litri di birra) § Accetta atenololo per 5 anni § HBs. Ag, anti-HCV Neg. § Ultrasuoni: cambiamenti nel fegato per tipo di steatosi La diagnosi più probabile?

Malattia epatica grassa non alcolica e steatoepatite non alcolica AO Buyeverov Primo MGMU li. IM Sechenov. - presentazione

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1 steatosi epatica non alcolica e steatoepatite non alcolica A.O. Buyeverov Primo MGMU li. IM Sechenov

2 Esempio clinico Donna 47 anni, ragioniere I reclami non presentano un IMC di 31 kg / m 2 Diabete mellito di tipo 2 del corso di luce dal 2005. Durante l'esame prima dell'intervento ginecologico, l'ALT è stato aumentato a 67 u / l, AST a 55 u / l (norma 0-40 unità / l) L'alcol non viene consumato più di 1-2 volte al mese I medicinali non assumono HBsAg, anti-HCV neg. Ultrasuoni: cambiamenti diffusi nel fegato La diagnosi più probabile?

3 NAFLD in ICD-10 K76.0 Degenerazione grassa del fegato, non classificata in altre voci K76.0 Degenerazione grassa del fegato, non classificata in altri titoli

4 Evoluzione delle idee sulla NASH Prima descrizione - Ludwig et al. (1980) Cambiamenti istologici simili all'epatite alcolica nei soggetti che non bevono alcolici Frequenza (secondo la biopsia) - 7-9% tra i pazienti con patologia epatica Una delle cause della cirrosi "criptogenetica" Causa del 10% dei trapianti di fegato negli USA Day 2013

5 Epidemiologia NAFLD Nella popolazione generale - NAFLD - 20% - NASH - 3% Nei pazienti con obesità - 75% Nei pazienti con obesità patologica - NAFLD

100% - NASH - 25-75% Nei pazienti con diabete-2 - 50-75% Il 6,3% degli uomini e il 2,6% delle donne con diabete-2 muoiono per cirrosi nel risultato di NASH Frequenza di HCC 2-3 volte Utzschneider, Kahn 2006; Qureshi, Abrams 2007 Bugianesi 2009

6 Erbey JR, Silberman C Lydick E. American Journal of Medicine, 2000, 109 Frequenza di steatosi e steatoepatite in pazienti con diabete di tipo 2

7 Secondaria NASH (decrittografia della diagnosi principale) Farmaci (GCS, estrogeni, tamoxifene, tetraciclina, FANS, amiodarone, nifedipina, diltiazem, ecc.).) Sindrome da malassorbimento (shunt ileojunale, resezione dell'intestino tenue, ecc.) Sindrome da malassorbimento (shunt ileojunale, resezione dell'intestino tenue, ecc.) Rapida perdita di peso Rapida perdita di peso Nutrizione parenterale prolungata (particolarmente sbilanciata nei grassi e nei carboidrati) e nutrizione parenterale (in particolare squilibrata in termini di grassi e carboidrati) Sindrome da crescita batterica eccessiva Eccessiva surplus batterico Famiglia Surponsiven Surplus Population Surveillance

8 Addizione all'eziologia della NAFLD In molti pazienti (%) non è possibile identificare chiari fattori di rischio: in molti pazienti (%) non sono stati identificati chiari fattori di rischio.I portatori eterozigoti di C282Y sono più comuni che nella popolazione (è correlata all'emocromatosi ereditaria?) I portatori eterozigoti di C282Y sono più comuni rispetto alla popolazione (connessione con emocromatosi ereditaria?)

9 Metabolismo degli acidi grassi negli epatociti Sintesi di cattura dei digliceridi gastrointestinaliLLPONP O 2 CO 2 Matrix ADP ATP NAD, FAD NADH, FADH 2 e- O2O2 O2-O2- H2OH2O Spazio intermembrana - ossidazione, ciclo di Krebs

10 Teoria dei due colpi (teoria dei due colpi) Primo attacco - steatosi Primo colpo - steatosi Secondo colpo - steatoepatite Secondo colpo - steatoepatite O. James, C. Giorno 1998

11 La principale patogenesi collega la steatosi epatica ("primo attacco"?) Aumento del flusso di acidi grassi verso gli epatociti Aumento del flusso di acidi grassi verso gli epatociti Interruzione dell'ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri Interruzione dell'ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri

12 Prevalenza della steatosi epatica 16% 46% 76% 95% Studio di Dionysos, 1994

13 Insulinoresistenza e NAFLD TNF-Cytokines (TNF-, IL6) Chemochine (MCP 1) Fattori di crescita (TGF B1, CSF1) Procoagulanti (PAI 1) FLC Resistono alla leptina dell'adiponectina i NOS e altri. Adipocita GLA

14 Trasformazione del tessuto adiposo nell'obesità Peso corporeo Norma Obesità Nave adipocita Macrofago Adipocita nell'apoptosi "Dialogo" Macrofago di resistina IL-1β Adiponectina Leptina Resistente TNFa, IL-6, CCL2

15 Muscolo scheletrico Tessuto adiposo Aumento del rilascio di FFA Dislipidemia aterogenica e fegato Aumento del rilascio di FFA Maggiore produzione di VLDL Vessel IR periferico: diminuzione dell'utilizzo di FLC e lipolisi Diabete e CVsystem, NestoLibby Chapt 63, Heart Disease, 2001 Liver

16 Perossidazione lipidica ("secondo attacco"?) Si formano forme attive di ossigeno: forme di ossigeno attivo si formano: 1) nei microsomi (induzione del CYP 2E1) 1) nei microsomi (induzione del CYP 2E1) 2) nei mitocondri 2) nei mitocondri Va ricordato Nella maggior parte dei pazienti, la steatosi rimane una steatosi: nella maggior parte dei pazienti, la steatosi rimane una steatosi, con lo sviluppo di steatoepatite, la steatosi e l'infiammazione di solito progrediscono simultaneamente e con lo sviluppo di steatoepatite, la steatosi e l'infiammazione di solito progrediscono simultaneamente. x tratti paralleli ", tra cui l'azione dell'epatokin (fetuin A, SHBP, seleno proteina P) coinvolti nella patogenesi dell'insulinoresistenza centrale e periferica, così come la teoria dell'infiammazione di" più tratti paralleli ", tra cui l'azione dell'epatokin (fetuin A, SHBP, seleno proteina P) coinvolto nella patogenesi dell'insulino-resistenza centrale e periferica, nonché nelle infiammazioni di Mazza 2012

17 "Circolo vizioso" di specie reattive dell'ossigeno: formazione di ROS, danno al DNA mitocondriale, interruzione della fosforilazione ossidativa.

18 AFC POL FLOOR Infiltrazione di fibrosi di Mallory Secrezione di citochine PMN AFC citotossicità da morte diretta di MDA, risposta immunitaria HRE Espressione di FasL apoptosi mediata da Fas IL-8 TGF MDA, TNF TNF, TGF HYG Forme attive di ossigeno e danno al fegato

25 Indice di massa corporea è generalmente> 25 Nel 25-75% diabete mellito di tipo 2 Nel diabete mellito di tipo 2 al 25-75% Età media al momento della diagnosi "title =" Quadro clinico (1) Le differenze sessuali non sono significative Le differenze sessuali non sono significative Indice la massa corporea è generalmente> 25 L'indice di massa corporea è solitamente> 25 Nel 25-75% diabete mellito di tipo 2 Nel diabete mellito di tipo 2 al 25-75% Età media al momento della diagnosi "class =" link_thumb "> 19 Quadro clinico (1 ) Le differenze di sesso sono minori Le differenze di sesso sono minori L'indice di massa corporea è solitamente> 25 L'indice di massa corporea è solitamente> 25 25-75% di diabete di zucchero tipo 2 beta 25-75% tipo 2 diabete mellito Età media al momento della diagnosi 50 anni Età media al momento della diagnosi 50 anni Ragioni usuali per andare dal medico diabete, cardiopatia ischemica, ipertensione arteriosa, ipotiroidismo, colelitiasi Solite ragioni per andare dal medico diabete, cardiopatia ischemica, ipertensione arteriosa, ipotiroidismo, colelitiasi, è possibile svilupparsi in pazienti giovani senza fattori di rischio, è possibile svilupparsi in pazienti giovani senza fattori di rischio 25 Indice di massa corporea di solito> 25 25-75% diabete mellito tipo 2 25-75% zucchero Diabete di tipo 2 della mezza età al momento della diagnosi "> 25 L'indice di massa corporea è solitamente> 25 Nel 25-75% diabete mellito di tipo 2 Nel 25-75% diabete mellito di tipo 2 Età media al momento della diagnosi 50 anni Età media al momento della diagnosi 50 anni Cause usuali trattamento del diabete, cardiopatia ischemica, ipertensione arteriosa, ipotiroidismo, colelitiasi, cause comuni di diabete, cardiopatia ischemica, ipertensione arteriosa, ipotiroidismo, colelitiasi, possibile sviluppo di pazienti giovani senza fattori di rischio. di solito> 25 U 25-75% diabete mellito di tipo 2 25-75% diabete mellito di tipo 2 Età media al momento della diagnosi "title =" Quadro clinico (1) Le differenze di genere sono minori Le differenze di sesso sono minori L'indice di massa corporea è solitamente> 25 L'indice di massa corporea è solitamente> 25 U 25-75% diabete mellito di tipo 2 25-75% diabete mellito di tipo 2 Età media al momento della diagnosi ">

20 Il quadro clinico (2) I sintomi clinici sono assenti in% I sintomi clinici sono assenti in% Sindrome astenico astenico sindrome di disagio addominale, pesantezza e dolore sordo nel quadrante superiore destro disturbi addominali, pesantezza e dolore sordo nella destra epatomegalia quadrante superiore nel 75% dei epatomegalia nel 75% splenomegalia è raramente Splenomegalia rara

21 Diagnosi di laboratorio di ALT 2-10 N AST 2-3 N AST / ALT

22 Segni ultrasonici di steatosi Sensibilità - 83%, specificità -% aumento dell'ecogenicità epatica ("fegato luminoso") aumento dell'ecogenicità epatica ("fegato luminoso") offuscata pattern vascolare offuscata modello vascolare diffusa eterogeneità dell'ecografia del tessuto epatico non consente di determinare: L'ecografia non consente di determinare: - la quantità di grasso - infiammazione - fibrosi

1.3 Insulino-resistenza grave (NOMA> 3) Qualsiasi segno indiretto di cirrosi NAFLD / NASH "title =" Quale paziente con NAFLD ha bisogno di una biopsia epatica? tipo di paziente motivato 2 il diabete obesità androide Trombocitopenia 140.000 o meno AST: ALT> 1.3 grave resistenza all'insulina (HOMA> 3) Qualsiasi prova indiretta di cirrosi NAFLD / NASH "class =" link_thumb "> 23 Quali pazienti con NAFLD bisogno di biopsia Fegato? Paziente motivato Diabete mellito di tipo 2 Obesità di Android Trombocitopenia 140 mila o meno AST: ALT> 1,3 Insulino-resistenza severa (NOMA> 3) Qualsiasi segno indiretto di cirrosi NAFLD / NASH e malattia metabolica correlata Conferenza speciale EASL, Bologna 2009 (con cambiamenti) 1,3 Insulino-resistenza grave (NOMA > 3) Qualsiasi segno indiretto di cirrosi NAFLD / NASH> 1.3 Insulino-resistenza grave (NOMA> 3) Qualsiasi segno indiretto di cirrosi NAFLD / NASH e malattia metabolica correlata Conferenza EASL, Bologna 2009 (con modifiche) "> 1.3 Insulino-resistenza grave (NOMA> 3) Qualsiasi segno indiretto di cirrosi NAFLD / NASH "title =" Quale paziente con NAFLD ha bisogno di biopsia epatica? Un paziente motivato diabete di tipo 2 obesità Android trombocitopenia 140.000 o meno AST: ALT> 1.3 Insulino-resistenza grave (HOMA > 3) Qualsiasi segno indiretto di cirrosi NAFLD / NASH>

24 Istologia NASH Fatty (piccolo e grande goccia) Fatty (piccolo e grande goccia) infiltrazione infiammatoria (neutrofili, linfociti, macrofagi) infiltrato infiammatorio (neutrofili, linfociti, macrofagi) fibrosi (principalmente perivascolare) Fibrosi (principalmente perivascolare) Caratteristiche aggiuntive : Vitello di Mallory, necrosi centrolobolare focale, deposizione di ferro Altre caratteristiche: Vitello di Mallory, necrosi centrolobulare focale, deposizione di ferro

27 Metodi diagnostici non invasivi Fibroelastografia Fibro-Max * I metodi non invasivi per diagnosticare la fibrosi, di regola, non sono sottostimati, ma possono sovrastimare il grado di fibrosi

28 Natural course of NASH Relatively benign (follow-up da 2 a 12 anni) Miglioramento spontaneo 3% Miglioramento spontaneo 3% Progressione di infiammazione e fibrosi nel 5-43% Progressione di infiammazione e fibrosi nel 5-43% Formazione di cirrosi nel 15-20% Formazione di cirrosi in 15-20% Scompenso nel 2-10% Scompenso nel 2-10% Sopravvivenza: Sopravvivenza: - 5 anni - 67% - 5 anni - 67% - 10 anni - 59% - 10 anni - 59%

30) Obesità (BMI> 30) Diabete mellito di tipo 2 Diabete mellito di tipo 2 Ipertensione Ipertensione Ipertensione "title =" Corso naturale della NASH Fattori di rischio per la progressione Età oltre 50 anni di età superiore a 50 anni Obesità (BMI> 30) Obesità (BMI> 30) diabete mellito di tipo 2 diabete mellito di tipo 2 ipertensione ipertensione ipertensione "class =" link_thumb "> 29 corso naturale della NASH fattori di rischio di progressione oltre i 50 anni di età oltre i 50 anni di età obesità (BMI> 30) Obesità (BMI> 30) Diabete mellito 2- di tipo diabete di tipo 2, Ipertensione ipertrigliceridemia ipertrigliceridemia AST / ALT> 1,3 AST / ALT> 1,3 HCV HCV infezione 30) obesità (BMI> 30) diabete mellito tipo 2 2- Tipo Ipertensione Ipertensione "> 30) Obesità (BMI> 30) Tipo 2 Diabete Mellito di tipo 2 Ipertensione arteriosa Ipertensione Ipertrigliceridemia Ipertrigliceridemia AST / ALT> 1.3 AST HCV infezione HCV "> 30) Obesità (BMI> 30) Zucchero diabete tipo 2 diabete mellito tipo 2 ipertensione ipertensione ipertensione "title =" corso naturale della NASH fattori di rischio per la progressione età oltre 50 anni età oltre 50 anni obesità (BMI> 30) obesità (BMI> 30) diabete mellito 2- Tipo 2 Diabete mellito di tipo 2 ipertensione arteriosa ipertensione arteriosa ipertensione ">

30 Le indicazioni medico-sociale di esame per l'invio al ITU: Le indicazioni per l'invio al ITU - cirrosi - cirrosi - scompenso altre malattie - sindrome metabolica - scompenso altre malattie - La sindrome metabolica - malattia scompensata - cause secondarie NASH - malattie scompenso - cause di disabilità secondaria NASH: Disabilità: - 3 ° gruppo - classe A per bambino-bevanda - 3 ° gruppo - classe A per bambino-bevanda - 2 ° gruppo - classe B per bambino-Pugh - 2 ° gruppo - classe In by Child-Pugh - 1 ° gruppo - Child-Pugh classe C - 1 ° gruppo - Child-Pugh classe C Riabilitazione: riabilitazione: - trattamento delle complicanze della cirrosi - trattamento delle complicanze della cirrosi - trattamento dello sfondo / malattie associate - trattamento dello sfondo / correlati malattie

31 Due livelli di patogenesi

32 Trattamento Perdita di peso Dieta ipocalorica Dieta ipocalorica Attività fisica Attività fisica Farmaci - Orlistat Farmaci - Orlistat Chirurgia Bariatrica Chirurgia bariatrica * La riduzione del peso deve essere graduale (0,5-1 kg / settimana)

33 Diete dimagranti: una meta-analisi di 29 studi con un periodo di follow-up di almeno 2 anni Osservazione (anni) Ricerca (numero) Perdita di peso (kg) PSV (kg) PSV (%) Riduzione del peso (%) Totale Uomini Donne ONCRD Basso livello Esercizio fisico Esercizio fisico elevato GDM - Dieta ipoenergeticamente bilanciata, ONCD - Dieta ipocalorica, PSV - mantenimento della perdita di peso WGO 2009

34 Trattamento Aumento della sensibilità all'insulina Metformina (attiva la protein chinasi AMP-dipendente) Metformina (attiva la protein chinasi AMP-dipendente) Thiazolidinedione: rosglitazone, pioglitazone (stimolato dal PPAR) Thiazolidinedione: rosiglitazone, pioglitazone; pazienti senza diabete (!)

35 sensitayzery insulina metformina 2 g / d 12 mesi riducenti steatosi gravità, fibrosi e necroinfiammatoria Bugianesi 2005 metformina 1,5 g / d 6 mesi (in assenza dell'effetto della dieta e UDCA) Tutto l'declino ALT, 56% - normalizzazione Duseja 2007 Metformina 1 g / d + dieta vs dieta per 12 mesi di IR, livelli di glucosio e adiponectina significativamente migliorati solo nel gruppo Metin Garinis 2010 Riduzione del rischio di HCC del 62% (!) Giorno 2013

36 Trattamento Altri farmaci Pioglitazone Vitamina E UDCA Pentoxifylline Ademetionine Statine Fibrates Ezetimibe?

37 UDCA con NASH UDCA 30 mg / kg / die 12 mesi, RCT in doppio cieco, 126 pazienti UDCA 30 mg / kg / die 12 mesi, RCT in doppio cieco, 126 pazienti - ALT -28% vs -2% - ALT -28% vs -2% - AST -8% vs + 9% - AST -8% vs + 9% - GGT -51% vs + 19% - GGT -51% vs + 19% UDCA mg / kg / d 18 mesi UDCA mg / kg / d 18 mesi - riduzione dell'infiammazione lobulare (P = 0,011) - riduzione dell'infiammazione lobulare (P = 0,011) - risultati migliori negli uomini di età inferiore ai 50 anni, con un leggero eccesso di BMI e ipertensione arteriosa - risultati migliori negli uomini di età inferiore a 50 anni, con un leggero eccesso di BMI e ipertensione arteriosa P> 0.001 Ratzui 2009 Leuschner 2010 0.001 Ratzui 2009 Leuschner 2010 ">

38 Ademetionin in NASH A.Yu. Baranovsky et al., 2009

39 Ademetionina in NASH A.Yu. Baranovsky et al., 2009

40 Esempio clinico Maschio 50 l., Medico curante Reclami di pesantezza nell'ipocondrio destro dopo aver mangiato un IMC 34 kg / m 2 ALT 69 u / l, AST 95 u / l (0-40 norma), GGT 140 u / l (norma 0 -50), colesterolo 8,5 mmol / l, trigliceridi 3,7 mmol / l L'alcol consuma quasi quotidianamente (ml di brandy o 2-3 litri di birra) Prende atenololo per 5 anni HBsAg, anti-HCV neg. Ultrasuoni - alterazioni epatiche per tipo di steatosi: la diagnosi più probabile?

La prevalenza e i fattori di rischio della steatosi epatica non alcolica nella popolazione urbana adulta della Siberia. Principi del trattamento della steatoepatite alcolica. - presentazione

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1 DISTRIBUZIONE E FATTORI DI RISCHIO DELLA MALATTIA NON FOGNATORIA DEL FEGATO NELLA POPOLAZIONE URBANA ADULTA DELLA SIBERIA. Principi del trattamento della steatoepatite ematopoietica Tsukanov V.V.

2 La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è attualmente considerata la più comune malattia del fegato, che comprende steatosi, steatoepatite non alcolica (NASH) e cirrosi di Alwis N.M.W, Giorno C.P. J. Hepatology. - - Vol. 48, N.1. - P

3 Oh M.K., Winn J., Poordad F. Al. Pharm. Ther. - - Vol. 28, N.2. - P Patofisiologico substrato NAFLD è una violazione del metabolismo lipidico, che porta a un eccessivo deposito di lipidi negli epatociti, associato al loro danno e alla probabilità di sviluppare infiammazione cronica e vari stadi della fibrosi epatica.

4 Il termine "steatoepatite non alcolica" è stato introdotto in un'ampia pratica nel 1980. J. Ludwig et al. A questo proposito, molti aspetti di questa patologia, inclusi i criteri diagnostici e l'epidemiologia, continuano a essere perfezionati. In Russia, non sono stati condotti precedenti studi multicentrici di NAFLD. Ludwig J., Viggiano T.R. et al. Mayo Clinic Proceeding Vol. 55, P

5 In 145 cliniche in 16 città in 6 regioni della Russia, è stato eseguito uno studio NAFLD, che è stato chiamato dopo la registrazione utilizzando il protocollo DIREG_L_.

6 Una parte della ricerca è stata condotta in sette grandi centri industriali della Siberia occidentale e orientale: Krasnoyarsk, Novosibirsk, Kemerovo, Novokuznetsk, Barnaul, Omsk, Tyumen. Lo studio è stato condotto da marzo a novembre 2007. Sulla base di 37 poliambulatori comunali, terapeuti con l'aiuto di un programma di screening che ha applicato in modo casuale ai pazienti e fornito per due visite dal medico. metodi

7 Il programma di screening prevedeva un esame clinico con registrazione dei reclami, dell'anamnesi, dei dati dell'esame fisico, della misurazione della pressione arteriosa, dell'ecografia del fegato, della misurazione dell'altezza, del peso, della circonferenza della vita. metodi

8 La gamma degli esami del sangue consisteva nella definizione di bilirubina, ALT, AST, GGTP, conta piastrinica, glicemia a digiuno, colesterolo, trigliceridi, HDL. Tutti i dati ottenuti sono stati registrati in questionari appositamente progettati. metodi

9 In totale sono state esaminate 5116 persone di età compresa tra 18 e 80 anni (2428 uomini, 2688 donne). L'età media dei pazienti è di 46,4 anni. Nella struttura professionale, il 72,5% delle persone intervistate ha lavorato, il 2,8% erano studenti, il 13,8% dei pazienti era in pensione, il 6,3% era disabile. metodi

10 Criteri diagnostici per NAFLD Bellentani S., Pozzato G. Gut. - - Vol. 44. - P diagnostica dell'obesità, circonferenza della vita, analisi biochimica del sangue, ecografia del fegato. metodi

11 Tutti i pazienti con una diagnosi presuntiva di NAFLD durante una visita di ritorno al terapista sono stati sottoposti a un esame del sangue per determinare fosfatasi alcalina, bilirubina, albumina, γ-globulina, ferro sierico e transaminasi 1-1,5 mesi dopo il primo esame del sangue per diagnosi differenziale con epatite autoimmune ed emocromatosi. metodi

12 La diagnosi di steatoepatite non alcolica è stata determinata sulla base della determinazione dei segni clinici della malattia epatica, accompagnata da un aumento delle transaminasi almeno 1,5 volte in due esami del sangue. La diagnosi di cirrosi epatica è stata determinata utilizzando un complesso di dati provenienti dall'anamnesi, un esame obiettivo, nonché i risultati di studi di laboratorio, endoscopici, ecografici. Le persone che hanno consumato sistematicamente alcol (> 40 g di etanolo al giorno) e avevano marcatori di epatite virale "B" e "C" sono state escluse dallo studio. Metodi 40 g di etanolo al giorno), e aveva marcatori di epatite virale "B" e "C". Metodi ">

80 cm per le donne,> 94 cm per gli uomini); ulteriori criteri arteriosi "title =" Diagnosi delle raccomandazioni della sindrome metabolica del Comitato di esperti della Società scientifica russa di cardiologia (2007): il criterio principale è l'obesità addominale (circonferenza della vita> 80 cm per le donne,> 94 cm per gli uomini); criteri aggiuntivi arteriale "class =" link_thumb "> 13 Diagnosi delle raccomandazioni della sindrome metabolica del Comitato di esperti della Società Scientifica di Cardiologia Russa (2007): il criterio principale è l'obesità addominale (circonferenza della vita> 80 cm nelle donne,> 94 cm negli uomini), ulteriore criterio di ipertensione arteriosa ( BP 130/80 mmHg), aumento dei trigliceridi (1,7 mmol / l), colesterolo HDL-C (80 cm nelle donne,> 94 cm negli uomini), ulteriori criteri arteriosi> 80 cm nelle donne,> 94 cm negli uomini) ; criteri aggiuntivi ipertensione arteriosa (BP 130/80 mm Hg), aumento dei trigliceridi (1,7 mmol / l), colesterolo HDL ("> 80 cm nelle donne,> 94 cm negli uomini), ulteriori criteri arteriosi" title = " Diagnosi delle raccomandazioni della sindrome metabolica del Comitato di esperti della Società Scientifica Russa di Cardiologia (2007): il criterio principale è l'obesità addominale (circonferenza della vita> 80 cm nelle donne,> 94 cm negli uomini), ulteriori criteri arteriosi ">

14 Prevalenza della NAFLD nella popolazione urbana adulta della Siberia%

15 Prevalenza della NAFLD nel mondo

16 Prevalenza della NAFLD in Russia e in altri paesi del mondo.

17. La prevalenza di forme nosologiche di NAFLD in varie fasce d'età.

18 Fattori di rischio di NAFLD tra la popolazione della Siberia.

21 La prevalenza della sindrome metabolica in diverse fasce di età

22 Prevalenza dei fattori di rischio per NAFLD in diverse fasce di età

23 Acidi grassi adiponectina leptina dell'angiotensina II IL-6 potenziali fattori che causano lo sviluppo della NASH Aumentare microsomiale / perossisomi ossidazione Maggiore TNF-α e radicali liberi stellate attivazione delle cellule e l'apoptosi Rapporto fibrosi patogenesi della NASH il grasso viscerale Steatosi steatoepatite non alcolica Oh M.K. 2008

24 Meccanismi patogenetici di sviluppo della NASH Steatosi Epatite Cirrosi Stress ossidativo Reazioni immunitarie Squilibrio di adipochina Risposta infiammatoria

25 Poynard T. et al. (Francia) 1096 volontari censiti. La frequenza dell'NCBL "pulito" è sovrastimata nei paesi con alto consumo di alcol. Spesso c'è una combinazione di alcol e fattori metabolici. EASL Copenaghen, 22-26 aprile 2009

26 Patogenesi di Parallels di ABP e NAFLD Syn W.-K., et al. SEMINARI NELLA MALATTIA DEL FEGATO, V. 29, N. 2, 2009

27 Meccanismi di Steatosi del Fegato Indotti da Steatosi di Alcool Tessuto adiposo Ossidazione Sintesi TF LCD FIF Adiponectina SREPB 1 APMK PPAR-a

28 Ludwig J. et el (1980), USA NASH e ABP hanno lo stesso substrato morfologico e si differenziano solo per il consumo di alcol.

29 Diagnosi di epatite HBVHCVGen. I-Alcolica o non alcolica steatoepatite Epatite autoimmune

30 3. Circonferenza della vita> 80 cm nelle donne> 94 cm negli uomini 4. Trigliceridi> 1,7 mmol / l 5. GGTP> N 6. ALT> N 7. Ecografia epatica - "title =" Diagnosi di NASH (Oh MK, et al., Al. Pharm. Ther., 2008, V. 28, P. 503-522) 1. Sintomi di malattia del fegato 2. Indice di Quetelet> 30 3. Circonferenza della vita> 80 cm nelle donne> 94 cm negli uomini 4 Trigliceridi> 1,7 mmol / L 5. GGTP> N 6. ALT> N 7. Ecografia epatica - grado "class =" link_thumb "> 30 Diagnosi della NASH (Oh MK, et al., Al. Pharm. Ther., 2008, V. 28, P) 1. Sintomi di malattia del fegato 2. Indice di Ketle> 30 3. Circonferenza della vita> 80 cm nelle donne> 94 cm negli uomini 4. Trigliceridi> 1,7 mmol / l 5. GGTP> N 6. ALT> N 7. Ecografia epatica - steatosi 8. Biopsia del Peche 30 3. Circonferenza della vita> 80 cm nelle donne> 94 cm negli uomini 4. Trigliceridi> 1,7 mmol / l 5. GGTP> N 6. ALT> N 7. Ecografia del fegato -> 30 3. Circonferenza della vita> 80 cm nelle donne> 94 cm negli uomini 4. Trigliceridi> 1,7 mmol / l 5. GGTP> N 6. ALT> N 7. Ecografia epatica - steatosi 8. Biopsia epatica "> 30 3. Circonferenza della vita> 80 cm in donne> 94 cm negli uomini 4. Trigliceridi> 1,7 mmol / l 5. GGTP> N 6. ALT> N 7. Ecografia epatica - titolo = Diagnosi della NASH (Oh MK, et al., Al. Pharm. Ther., 2008, V. 28, P. 503-522) 1. Sintomi di malattia del fegato 2. Indice di Ketle> 30 3. Circonferenza della vita> 80 cm nelle donne> 94 cm negli uomini 4. Trigliceridi> 1,7 mmol / l 5. GGTP> N 6. ALT> N 7. Ultrasuoni del fegato - ste ">

31 Meta-analisi del valore di ultrasuoni, CT, NMR, spettroscopia protonica per la diagnosi di steatosi epatica Bohte A. et al., Gut, 2010, Vol.59, Suppl.3, P.A102. Articoli selezionati dalla morfologia del fegato. Conclusioni - La spettroscopia di risonanza magnetica NMR e protonica è migliore di altri studi per la diagnosi di steatosi epatica.

32 Raccomandazioni per il trattamento di NASH AASLD, Riduzione del peso, correzione dello stile di vita 2. Cytoprotectors a.- S-adenosilmetionina (Heptral) b.- phosphatidylcholine c.- UDCA 3. Antiossidanti a.- Vitamina E b.- Vitamina B 12, acido folico Acido c.- Betaina

33 Raccomandazioni per il trattamento di NASH AASLD, Sensibilizzanti dell'insulina a.- Metformina b.- Troglitazone 5. Farmaci anti-obesità a.- Orlistat b.- Sibutramina 6. Pentossifillina 7. Probiotici 8. Farmaci antiiperlipidemici a.Avidovastatina b.Pravastatina

34 Trattamento della steatoepatite non alcolica Sindrome metabolica insulino-resistenza dislipidemia infiammazione stress ossidativo steatosi NASH modifica Stile di vita Perdita di peso Chirurgia Metformina Le statine Essentiale Geptral pentoksifilin Metformina I probiotici Essentiale betaina vitamina E Ursodezoksi- holievaya acido Oh M.K. 2008

35 AASLD, 2007 Studi sugli effetti della modificazione dello stile di vita sullo sviluppo della NASH Research Therapy Design di ricerca Numero di pazienti intervistati Durata di Aminotransferase Andersen, 1991 Dieta miglioramento mese aperto Ueno et al., 1997 Dieta, esercizio Aperto 153 mesi Miglioramento Kugelmas et al, 2003 Dieta, esercizio Open Open83 mesi di miglioramento Zhu et al., 2003 Dieta, attività fisica Aperto 341 anni Miglioramento Hickman et al., 2004 Dieta, attività fisica Aperto 3115 mesi Miglioramento Huang et al., 2005 Dieta Aperto 161 anni Nessuna differenza

36 Metformina nel trattamento di NASH AASLD 2007 studio IssledovaniyaTerapiyaDizayn intervistati Numero Durata Aminotrans- ferazy Marchesini et al., 2001 MetforminOtkrytoe144 mesyatsaUluchshenie Uygun et al., 2004 MetforminRandominizi- anced 176 mesyatsevUluchshenie Nair et al., 2004 MetforminOtkrytoe151 godKratkovre- miglioramento mennoe Duseja et al., 2004 MetforminRadi-control 76 mesi Miglioramento Schwimmer et al., 2005 MetforminOpen 106 mesi Migliorato Bugianesi et al. 2005 Metformina randomizzato 556 mesi Migliorato

37 Meta-analisi e nsulin. Ste. nel trattamento della NASH, Rakoski M. et al; Al.Ph. Ther., 2010, Nov, 32 (10),, USA Selezionati 9 percorsi. I glitazoni sono efficaci per il trattamento della NASH, in particolare senza zucchero. diabete (p

38 Essentiale (Fosfatidilcolina) acido linoleico carbonio idrogeno Gruppo polare = ossigeno al fosforo della colina

39 Essentiale Haber P.S. et al., 2003 La fosfatidilcolina agisce come antiossidante, regola l'attività del CYP2E1, ripristina l'attività della S-adenosilmetionina sintetasi, riduce l'attivazione delle cellule stellate e la sintesi del collagene.

41 Biosintesi CELL CELL P E catabolismo XC H E N XC, biosintesi b LCD Excretion XC XC esogeno XC XC XC LPP XC LDL XC HDL FHLHH LHAT EHS HDL Scambio di colesterolo nel corpo

42 Meccanismo del trasporto del colesterolo inverso Passaggio del colesterolo libero dalle cellule periferiche al pre-1-HDL Esterificazione del colesterolo libero usando l'enzima LCAT Trasferimento di colesterolo colesterolo colesterolo esteri di colesterolo con lipoproteine ​​usando la proteina di trasferimento dell'estere del colesterolo (CETP) Ossidazione dell'estere del colesterolo nel fegato agli acidi biliari. D.J. Betterige, 1996.

43 Equilibrio di colesterolo nel corpo umano Colesterolo sintetizzato 0,8 g di colesterolo alimentare 0,2 - 0,4 g Sintesi di acidi grassi - la via principale del catabolismo del colesterolo Altamente scambiante colesterolo di colesterolo

30 g Ormoni steroidei 0,1 g Il segreto delle ghiandole sebacee 0,1 g Acidi biliari 0,5 g Steroli feci 0,5 g

44 Escrezione di HS XC LPVP FH LFH LKHAT EHS LPVP Il ruolo del PF nella biosintesi degli acidi biliari LCD

45 SAMe unico meccanismo d'azione sintesi transmethylation di proteine, ormoni, acidi nucleici, fosfolipidi, neurotrasmettitori fluidità di membrana rigenerazione e polarizzazione cellulare Fornendo molecolare divisione trasporti e la differenziazione cellulare recupero attività di sistemi enzimatici biliari istruzioni di sintesi per uso Heptral in russo

Il meccanismo di azione 46 Heptral Purohit V. et al, 2007 S-adenosilmetionina (SAM) dieta S-adenosilmetionina (SAM) apoptosi fegato epatociti normali NAFLD fibrosi Infiammazione Apoptosis cellule epatiche cancerose Lo stress ossidativo glutatione CBS TNF-αIL-10

47 DOSAGGIO GEPTRALE Dentro 800 - 1600 mg / die da 2-4 settimane a 3 mesi o più Se avete bisogno di terapia intensiva, 1 fase del trattamento: nelle prime 2-3 settimane di trattamento 400 mg - 800 mg al giorno in / in flebo o / m La polvere viene sciolta solo in un solvente appositamente fissato (soluzione di L-lisina). Trattamento di stadio 2: terapia di supporto - mg per via orale tra i pasti da 2-4 settimane a 3 mesi o più. Le compresse devono essere deglutite intere senza masticare; è consigliabile portarli al mattino Istruzioni per l'uso di Geptral in Russia

48 Mutuo metabolismo di Heptral e Fosfatidilcolina La fosfatidilcolina si forma nell'uomo mediante metilazione di fosfatidil etanolammina. Il donatore di gruppi metilici è l'adenosilmetionina (Neuschwander-Tetri VA, Am. J. Gastr., 2001, V. 96, N 9,)

49 TRATTAMENTO DI STEATOSIS LIQUID AASLD, 2007 Acido Ursodesossicolico Merriman R.B., 2007 Meccanismo d'azione: Effetto sul pool di acidi biliari, azione anti-apoptotica, citoprotettiva, immunomodulante

50 metodi 126 pazienti con NASH 62 pazienti hanno ricevuto UDCA alla dose di mg / kg al giorno - 1 anno, 64 pazienti hanno ricevuto un placebo EASL Copenaghen, 22-26 aprile 2009 V. Ratziu et al. (Francia)

Le dosi elevate di UDCA sono ben tollerate, il livello delle transaminasi diminuisce, il livello di glucosio nel sangue diminuisce e quelli di fibrosi del fegato diminuiscono Conclusione EASL Copenaghen, 22-26 aprile 2009 V. Ratziu et al. (Francia)

52 Probiotici per il trattamento di NASH AASLD, 2007; EASL, 2008; Oh M.K. et al, 2008 Funzioni della flora intestinale: Metabolismo strutturale protettivo

53 De Minicis S. et al. (Italia) La modifica della flora batterica intestinale può essere uno dei metodi per trattare la steatosi epatica e prevenire la fibrosi (esperimento). EASL Copenaghen, 22-26 aprile 2009

54 Cohen D.E. (USA) 2008 L'assorbimento nell'intestino ha un enorme effetto sul metabolismo del colesterolo nel corpo.

55 circolazione enteroepatica degli acidi biliari feci (perdita di 300 - 400 mg al le 24 ore) crasso L'intestino tenue Porta Vienna risucchio 90% va nella circolazione sistemica Sintesi di (300 - 400 mg al le 24 ore) Fegato

56 Formazione di acidi biliari secondari Colesterolo Choleico Batteri intestinali geno-desossicololici Deoxycholic Dehydrocholic acid Acido litocholico Acidi biliari primari Acidi biliari secondari

57 Bifidobacterium infantis v.liberorum Lactobacillus acidophilus Enterococcus faecium I batteri Linex hanno superato il test di disintegrazione conformemente ai requisiti della Farmacopea europea. Selezionati solo ceppi resistenti agli acidi Linex

58 pentossifillina per il trattamento di NASH AASLD, 2007; EASL, 2008; Oh M.K. et al, 2008; PF - inibitore del TNF-α PF alla dose di 1200 mg al giorno per 6 mesi (Satapathy SK, et al., 2004) è stato usato in 18 persone e alla dose di 1600 mg al giorno per 12 mesi in 20 persone (Adams LA, et al., 2004) è efficace nel trattamento della NASH.

59 Conclusione Il livello di patologia registrato corrisponde ai risultati degli studi epidemiologici sulla popolazione adulta dell'Europa occidentale e del Nord America.

Conclusione I principali fattori di rischio per la NAFLD nella popolazione esaminata sono l'aumento dell'età, la sindrome metabolica e le sue componenti: obesità addominale, ipertrigliceridemia, iperglicemia e diabete di tipo 2, ipertensione arteriosa. L'associazione di NAFLD con la sindrome metabolica ci consente di considerare questa patologia come interdisciplinare.

Conclusione Occorre prestare particolare attenzione alla mancanza di consapevolezza dei medici e dei pazienti circa l'essenza dei criteri diagnostici e dei metodi di trattamento della NAFLD, poiché prima del nostro studio solo lo 0,5% dei pazienti nella popolazione generale era a conoscenza della sua patologia epatica.

62 I principi guida del trattamento della NASH sono attualmente l'uso di una dieta a basso contenuto calorico, l'uso di un esercizio controllato, la fosfatidilcolina polinsaturi, Heptral, UDCA.

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Riepilogo della presentazione

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Il contenuto

Malattia epatica grassa non alcolica e steatoepatite non alcolica

AO Buyeverov Primo MGMU li. IM Sechenov

Esempio clinico

Femmina 47 l., Reclami Ragioniere non mostra BMI di 31 kg / m2 diabete di tipo 2 polmone flusso al 2005, con la visita ginecologica prima dell'operazione rilevato ALT elevata 67 IU / L, AST a 55 U / L (normale 0-40 unità / usare l) L'alcol non più di 1-2 volte al mese non prende farmaci HBsAg, anti-HCV Neg. Ultrasuoni: cambiamenti diffusi nel fegato La diagnosi più probabile?

NAFLD in ICD-10

K76.0 Degenerazione grassa del fegato, non classificata altrove

L'evoluzione delle idee sulla NASH

La prima descrizione è Ludwig et al. (1980) Cambiamenti istologici simili all'epatite alcolica nei soggetti che non bevono alcolici Frequenza (secondo la biopsia) - 7-9% tra i pazienti con patologia epatica Una delle cause della cirrosi "criptogenetica" Causa del 10% dei trapianti di fegato negli USA Day 2013

Epidemiologia NAFLD Nella popolazione generale - NAFLD - 20% - NASH - 3% Nei pazienti con obesità - 75% Nei pazienti con obesità patologica - NAFLD

100% - NASH - 25-75% Nei pazienti con diabete-2 - 50-75% Il 6,3% degli uomini e il 2,6% delle donne con diabete-2 muoiono per cirrosi nei risultati di NASH Frequenza di HCC Ц 2-3 volte Utzschneider, Kahn 2006; Qureshi, Abrams 2007 Bugianesi 2009

Erbey JR, Silberman C Lydick E. American Journal of Medicine, 2000, 109 Frequenza di steatosi e steatoepatite in pazienti con diabete di tipo 2

NASH secondaria (interpretazione della diagnosi principale)

Farmaci (corticosteroidi, estrogeni, tamoxifene, tetraciclina, FANS, amiodarone, nifedipina, diltiazem, ecc). La sindrome malassorbimento (shunt ileoeyunalny, resezione dell'intestino tenue, ecc) perdita di peso rapida prolungata nutrizione parenterale (soprattutto da grassi e carboidrati sbilanciate) sindrome di proliferazione batterica abetalipoproteinemia Lipodistrofia malattia di Weber-Christian malattia di Wilson...

Supplemento all'eziologia della NAFLD

In molti pazienti (10-40%) non è possibile identificare chiari fattori di rischio: i portatori eterozigoti di C282Y sono più comuni che nella popolazione (è associato all'emocromatosi ereditaria?)

Il metabolismo di grassi epatociti kislotv Capture Sintesi LCD trigliceridi VLDL O2 O2 CO2 Matrix ATP ADP, NAD, FAD NADH, FADH2 e- O2 O2 H2O intermembrane spazio -ossidazione, ciclo di Krebs

Teoria di due colpi (teoria di due colpi)

Primo colpo - steatosi Secondo colpo - steatoepatite O. James, C. Day 1998

I principali collegamenti della patogenesi della steatosi epatica ("primo attacco"?)

Aumento dell'apporto di acidi grassi negli epatociti. Violazione dell'ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri

La prevalenza della steatosi epatica 16% 46% 76% 95% Studio Dionysos, 1994

insulino-resistenza e NAFLD TNF- citochine (TNF-, IL6) chemochine (MCP 1) fattori di crescita (TGF B1, CSF1) emostatico (PAI 1) FFA leptina Resistina Adiponectina i NOS et al. adipociti GLA

Trasformazione di tessuto adiposo in obesità tasso di obesità del peso corporeo degli adipociti nave macrofagi degli adipociti apoptosi "Dialog" macrofagi resistina IL-1β Leptina resistina adiponectina TNF, IL-6, CCL2

Il muscolo scheletrico tessuto adiposo Diminuzione FFA consegna aterogena fegato dislipidemiyai consegna Aumento FFA Aumento della produzione di VLDL TS vaso periferico: l'utilizzo di acidi grassi liberi ridotto e la lipolisi Diabete e CVsystem, NestoLibby cap 63, malattie del cuore, del fegato 2001

Perossidazione lipidica (il "secondo colpo"?) Si formano delle specie reattive dell'ossigeno: 1) nei microsomi (induzione di CYP 2E1) 2) nei mitocondri va ricordato che: Nella maggior parte dei pazienti, steatosi e rimane steatosi Quando lo sviluppo steatogepatitasteatoz e infiammazione di solito progredisce simultaneamente Theory "più tratti paralleli" che includono azione gepatokinov (fetuina una, SHBP, selenoprotein P) è coinvolta nella patogenesi della resistenza centrale e periferica all'insulina e l'infiammazione Mazza 2012

"Circolo vizioso" di specie reattive dell'ossigeno: formazione di ROS, danno al DNA mitocondriale, interruzione della fosforilazione ossidativa.

AFC LPO vitello Mallory PMN fibrosi infiltrano secrezione di citochine AFC epatociti morte di MDA citotossicità diretta, risposte immunitarie GNE apoptosi FasL Fas-mediata di IL-8 TGF TGF MDA, MDA GNE, GNE TNF, TGF specie di ossigeno reattive GNE e danni al fegato

Quadro clinico (1)

differenze di sesso sono indice di massa corporea insignificante è di solito> 25% ha 25-75 - il diabete-gotipa 2 età media alla diagnosi - 50 anni Il motivo usuale per ricerca di un medico - il diabete, malattia coronarica, ipertensione, ipotiroidismo, colelitiasi può sviluppare nei giovani pazienti senza fattori di rischio

Quadro clinico (2)

Sintomi clinici sono assenti nel 50-100% Sindrome astenico Dolore addominale, pesantezza e dolore sordo nell'ipocondrio destro Epatomegalia nel 75%. Splenomegalia raramente.

Diagnosi di laboratorio

ALT AST 2-10 N 2-3 N AST / ALT 1.3 grave resistenza all'insulina (HOMA> 3) Qualsiasi prova indiretta di cirrosi NAFLD / NASH e relativa conferenza speciale metabolica malattia EASL, Bologna 2009 (e successive modifiche)

Immagine istologica NASH

Adiposo degenerazione (piccolo e grande goccia) infiltrazione infiammatoria (neutrofili, linfociti, macrofagi) Fibrosi (preferibilmente perivenulyarny) Ulteriori caratteristiche: vitello Mallory tsentrolobulyarnye necrosi focale, deposito di ferro

Metodi diagnostici non invasivi

Fibroelastografia FibroMax * I metodi non invasivi per diagnosticare la fibrosi, di regola, non sono sottostimati, ma possono sovrastimare il grado di fibrosi

Corso naturale NASH

Relativamente benigno (follow-up da 2 a 12 anni) Miglioramento spontaneo 3% Progressione di infiammazione e fibrosi nel 5-43% Formazione di cirrosi nel 15-20% Scompenso nel 2-10% Sopravvivenza: - 5 anni - 67% - 10 anni - 59%

Corso naturale dei fattori di rischio della progressione della NASH

Oltre i 50 anni di età Obesità (BMI> 30) Diabete mellito di tipo 2 Ipertensione Ipertrigliceridemia AST / ALT> 1.3 Infezione da HCV

Indagini medico-sociali Indicazioni per l'invio all'UIT: - cirrosi epatica - scompenso di altre malattie - componenti della sindrome metabolica - scompenso delle malattie - cause di disabilità secondaria della NASH: - 3 ° gruppo - classe A secondo Child-Pugh - 2 ° gruppo - classe B su Child-Pugh - 1 ° gruppo - classe C sulla riabilitazione Child-Pugh: - trattamento delle complicanze della cirrosi - trattamento dello sfondo / malattie associate

Due legami di patogenesi - due approcci al trattamento della dieta NASH Esercizio fisico Sensibilizzanti dell'insulina (metformina, glitazoni) Antiossidanti Acido ursodesossicolico Farmaci anti-citochina Farmaci ipolipidemici IR Stress ossidativo

Trattamento: peso corporeo ridotto

Dieta ipocalorica Attività fisica Farmaci - orlistat Chirurgia bariatrica * La riduzione del peso deve essere graduale (0,5-1 kg / settimana)

Diete dimagranti: una meta-analisi di 29 studi con un periodo di follow-up di almeno 2 anni GDM - una dieta ipo-energetica bilanciata, ONCD - una dieta ipocalorica, PSV - mantenimento della perdita di peso WGO 2009

Trattamento Aumento della sensibilità all'insulina

Metformina (attiva la protein chinasi AMP-dipendente) Tiazolidinedioni: rosiglitazone, pioglitazone (stimolare il PPAR) * Un ciclo di trattamento per 12 mesi o più * Può essere somministrato a pazienti senza diabete (!)

Sensibilizzanti dell'insulinaMetformina Metformina 2 g / g 12 mesi Ridurre la gravità della steatosi, attività necroinfiammatoria e fibrosi Bugianesi 2005 Metformina 1,5 g / g 6 mesi (in assenza di effetti da dieta e UDCA) Tutti hanno ridotto ALT, il 56% ha normalizzato Duseja 2007 Metformina 1 g / d + dieta vs 12 mesi TI, livelli di glucosio e adiponectina significativamente migliorati solo nel gruppo Metin Garinis 2010 Riduzione del rischio di HCC del 62% (!) Giorno 2013

Trattamento Altre droghe

Pioglitazone Vitamin E UDCA Pentoxifylline Ademetionin Statins Fibrates Ezetimibe?

UDCA con NASA UDCA 30 mg / kg / die 12 mesi, RCT in doppio cieco, 126 pazienti - ALT -28% vs -2% - AST -8% vs + 9% - GGT -51% vs + 19% UDCA 23-28 mg / kg / d 18 mesi - riduzione dell'infiammazione lobulare (P = 0,011) - risultati migliori in uomini di età inferiore a 50 anni, con un leggero eccesso di BMI e ipertensione arteriosa P> 0,001 Ratzui 2009 Leuschner 2010

Ademetionina in NASH A.Yu. Baranovsky et al., 2009

Ademetionina in NASH A.Yu. Baranovsky et al., 2009

Esempio clinico

Maschio 50 l., Capo medico Reclami di pesantezza nell'ipocondrio destro dopo aver assunto un BMI di 34 kg / m2 ALT 69 U / l, AST 95 U / l (norma 0-40), GGT 140 U / l (norma 0-50), colesterolo 8,5 mmol / l, trigliceridi 3,7 mmol / l L'alcol consuma quasi quotidianamente (150-200 ml di cognac o 2-3 litri di birra) Accetta atenololo per 5 anni HBsAg, anti-HCV neg. Ultrasuoni - alterazioni epatiche per tipo di steatosi: la diagnosi più probabile?