Nuova cura per l'epatite C

Le statistiche ufficiali dell'OMS affermano che almeno 150 milioni di persone sono portatrici del virus dell'epatite C (infezione da HCV). Tra questi, 300 mila persone muoiono ogni anno a causa di insufficienza epatica causata dalla carica virale. In Russia, le statistiche del numero di "float" infetti a causa della mancanza di dati affidabili. Tuttavia, gli esperti ritengono che l'epidemiologia nella Federazione Russa sia di circa 5-7 milioni di infetti, che corrisponde al 2,5% della popolazione totale del paese.

Trattamento "gratuito" nella Federazione Russa

Oggi, l'unico trattamento per l'epatite C è il corso di interferone, possibilmente in combinazione con ribavirina, anche se è stato clinicamente dimostrato che la sua efficacia non supera il 40%. Inoltre, non può essere chiamato ampiamente disponibile, poiché è necessario un corso di 12-36 mesi, il cui costo varia da 0,5 a 1 milione di rubli, rispettivamente. In media, il trattamento di un paziente costa 840 mila rubli.

A tale riguardo, il Ministero della Sanità della Federazione Russa attua programmi speciali di cosiddetto trattamento gratuito. Dal 2007 al 2009 In diverse regioni del paese sono stati finanziati pazienti affetti da epatite cronica C. Tuttavia, in realtà, a causa dell'enorme elenco di procedure burocratiche, solo il 10% dei pazienti bisognosi ha ricevuto un corso gratuito. E dal 2010, hanno iniziato a curare gratuitamente solo quelli che sono contemporaneamente infettati sia dall'HCV sia dall'HIV. Pertanto, la maggior parte dei cittadini della Federazione Russa in realtà non è disponibile.

È giusto dire che nell'agosto 2016 è stato lanciato un programma di condivisione del rischio, che è supervisionato dal principale epatologo del Ministero della Salute, P.O. Bogomolov. La particolarità di questo programma è di cambiare il paradigma dell'implementazione delle attività di trading da parte delle aziende farmaceutiche. Cioè, i farmaci per i pazienti con epatite C saranno procurati attraverso un pagamento dilazionato. Inoltre, il costo totale della produzione sarà pagato solo se dopo l'uso di droghe i pazienti diventeranno veramente migliori.

I negoziati sono in corso su un simile schema di cooperazione con diverse compagnie farmaceutiche. Inoltre, secondo Bogomolov, non solo i produttori nazionali, ma anche quelli stranieri hanno espresso il desiderio di partecipare a questo progetto. Tuttavia, non sono ancora stati nominati marchi specifici e non è ancora noto quali difficoltà burocratiche debbano affrontare le persone per partecipare a questo programma.

Nuovi farmaci

Non solo l'alta prevalenza dell'infezione incoraggia gli scienziati a sviluppare nuovi farmaci, ma anche la bassa efficacia, i costi elevati e numerosi effetti collaterali tipici della terapia classica con interferone e ribavirina. L'obiettivo principale della ricerca è lo sviluppo di farmaci che distruggono direttamente il virus e riducono la sua replicazione senza effetti collaterali epatotossici. Un ruolo importante è svolto dagli studi sulla struttura molecolare del virus per isolare i principali frammenti di DNA che stimolano lo sviluppo del processo patologico.

Nel corso della ricerca sono stati sviluppati inibitori di polimerasi virali e proteine ​​che hanno mostrato un'efficienza piuttosto elevata. Tuttavia, la maggior parte dei medici crede che questi farmaci non siano indipendenti e siano efficaci solo se combinati con l'interferone. Tuttavia, alcune forme avanzate di farmaci consentono di modificare la terapia antivirale, abbandonando i principi attivi epatotossici.

Se il nome del farmaco termina con "-previr", allora appartiene al gruppo degli inibitori della proteasi virale, se "-buvir" - quindi agli inibitori della polimerasi e se "-asvir" - quindi agli inibitori della proteina NS5A. I farmaci sperimentali, in particolare i micro-RNA bloccanti del virus (Miravirsen), sono inclusi in un gruppo separato.

Telaprevir, Botseprevir, Narlaprevir

I primi sviluppi positivi nel campo della creazione di farmaci efficaci per l'infezione da HCV sono stati i medicinali Telaprevir (Inviso) e Boceprevir. Questi farmaci diretti all'azione, appartenenti al gruppo degli inibitori della proteasi, sono stati sviluppati nel 2011. Per tre anni sono stati condotti studi clinici negli Stati Uniti e in Europa, a seguito dei quali è stata stabilita la loro efficacia.

Fino all'avvento di Telaprevir e Boceprevir, l'inibitore della proteasi BILN 206 è stato sviluppato nel 2004. Gli studi hanno dimostrato che questa sostanza per due giorni ha ridotto la carica virale di 100-1000 volte. Tuttavia, il farmaco non è stato messo in vendita a causa della sua elevata cardiotossicità.

Ora Telaprevir (corso di 12 settimane) e Boceprevir (corso di 24 settimane) sono prescritti sotto forma di un trattamento articolare in tre fasi, che è piuttosto ben tollerato dai pazienti. Il concetto di terapia a tre stadi indica la ricezione simultanea di Telaprevir o Boceprevir, interferone e ribavirina. Tra gli effetti collaterali c'è forse un leggero disturbo al prurito e al disturbo del gusto della pelle. È stato osservato che l'efficacia di questi farmaci aumenta significativamente dal 34% all'81% se il paziente ha precedentemente assunto interferone e ribavirina. Ma mentre l'efficacia media di questi farmaci è solo del 60%.

È accertato che Telaprevir contribuisce all'accumulo nel corpo di forme mutagene resistenti del virus. Sebbene i medici credano che siano già formati durante la patogenesi dell'epatite C. Il numero di mutageni è dello 0,2-2% di tutte le cellule virali.

Lo sviluppo più interessante può essere chiamato Narlaprevir - un farmaco creato da scienziati russi nel 2009. Subito dopo la sintesi di un complesso molecolare stabile, sono iniziati gli studi clinici su larga scala e nel 2016 sono stati ottenuti risultati affidabili. È emerso che dopo un corso di sei mesi tra i pazienti con il 1 ° genotipo di infezione da HCV, una risposta virologica persistente è stata registrata nell'89% dei pazienti primari e nel 70% di quelli che avevano già ricevuto la terapia con interferone. Questi risultati sono di grande importanza, poiché il trattamento con il regime di interferone + ribavirina ha mostrato un trend positivo rispettivamente nel 59% e nel 24% dei pazienti.

Lo sviluppo di Narlaprevir è stato effettuato in collaborazione con il Texas Institute of Liver e per questo progetto sono stati spesi 700 milioni di rubli, di cui 120 milioni provenienti da fondi di bilancio. È stato annunciato il rilascio di questo farmaco su un ampio mercato e il produttore ha promesso che il suo prezzo sarebbe stato diverse volte inferiore rispetto alle sue controparti estere. Ci sono prove che ora viene prodotto nella fabbrica di droga di Yaroslavl e viene venduto con il nome commerciale di Arlansa.

SOFOSBUVIR

Un'altra direzione tra i nuovi farmaci è Sofosbuvir, un analogo nucleotidico venduto con il nome commerciale di Sovaldi. È incluso nella lista dei farmaci più importanti dell'OMS, ma il suo costo può essere definito esorbitante per una persona comune. Attualmente vengono utilizzati diversi regimi di trattamento con Sofosbuvir:

Studi clinici hanno dimostrato che l'uso di Sofosbuvir può ridurre la durata della terapia con interferone di 2-4 volte e ridurre significativamente il numero di effetti collaterali.

Le principali forze di produzione sono localizzate in India, e qui Sofosbuvir è prodotto con una dozzina di nomi commerciali diversi. Allo stesso tempo, in realtà, sono tutti prodotti in due fabbriche situate in città diverse e non vi è alcuna differenza fondamentale tra le caratteristiche della produzione. Le tavolette della prima azienda o fabbrica (Hetero Laboratories Limited) hanno un colore giallo brillante con le iscrizioni "S14" e "H" sui lati. Le tavolette della seconda azienda (Natco Pharma Limited) sono realizzate in marrone e hanno la scritta "400". Questa è l'intera differenza, e la loro composizione e il principio di azione farmacologica è lo stesso.

Soprattutto, tutti i prodotti Sofosbuvir venduti sono gli stessi tablet prodotti in India. Sono distribuiti solo con nomi diversi e prezzi diversi, in altre parole, questo è un corso di marketing di intermediari. Pertanto, non ha senso prendere un farmaco più costoso, dato che è già costoso. Tra i generici venduti (controparti di alta qualità), puoi prestare attenzione a Hepcvir, MyHep, Sofolanork, Virso, Hepcee, Cimivir, ecc.

Sofosbuvir +...

Dal 2013 ad oggi, Sofosbuvir rimane uno dei componenti più importanti della terapia senza interferone. Pertanto, viene utilizzato come principale principio attivo quando combinato con altri farmaci. Come risultato della sintesi di numerosi componenti chimici, sono stati creati i preparati con i seguenti nomi commerciali:

• Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir) - questo inibitore della polimerasi è stato approvato dalla FDA, responsabile del monitoraggio e della qualità dei farmaci statunitensi, come strumento efficace senza terapia con interferone per la correzione di pazienti con qualsiasi genotipo HCV. Le persone senza cirrosi ricevono un corso di tre mesi, la cui efficacia è al 100% con il 2 °, 4 ° e 6 ° genotipo, e anche il 98% con il resto. Ai pazienti con cirrosi compensata viene prescritto un corso di tre mesi, la cui efficacia in base ai risultati degli studi clinici è dell'83%. Se somministrate alla gente il farmaco per 6 mesi, si ottiene una risposta virologica persistente nell'86% dei pazienti. Coloro che soffrono dello stadio di cirrosi scompensata hanno mostrato un ciclo di Epclusa di sei mesi insieme a Ribavirina, che ha permesso di curare il 94% dei pazienti. Tuttavia, va notato che il costo del farmaco negli Stati Uniti è di $ 75.000;
• Harvoni (Sofosbuvir + Ledipasvir) è il terzo farmaco approvato dall'OMS per il trattamento dell'epatite C cronica, ma è efficace solo con il 1 ° genotipo. Come risultato di studi clinici, è stato dimostrato che l'efficacia di Harvoni è la stessa in monoterapia e con somministrazione simultanea di Ribavirina. Un effetto virologico persistente è stato osservato nel 99% dei pazienti con degenerazione fibrotica del fegato e nel 95% dei pazienti con cirrosi. Fino al 2015, la droga Sovaldi è stata acquistata in Georgia per il programma di trattamento statale, in base al quale cadono 20 mila persone su 160 mila bisognosi. Nel 2016, il Ministero della Salute georgiano ha deciso di acquistare Harvoni, dal momento che un tale regime di trattamento è un po 'più economico ed efficiente. Generics Hepcinat LP e Twinvir hanno un effetto ed un effetto simili.

La questione dell'opportunità di acquistare farmaci generici è ora aperta. Coloro che ricevono un trattamento costoso con farmaci originali in Germania, Israele o negli Stati Uniti, sostengono che solo questo può aiutare. Le persone con una situazione finanziaria più modesta dicono che non è necessario pagare più del dovuto, perché anche i farmaci generici aiutano a recuperare. Pertanto, le controversie sono risolte solo finanziariamente. Dopo tutto, se un corso di tre mesi Harvoni costa $ 50.000, lo stesso Twinvir costerà $ 2100.

Tuttavia, quando si acquistano gli analoghi è molto importante non imbattersi in un falso. La produzione generica ufficiale con un franchising autorizzato si trova solo in India. La qualità degli analoghi prodotti in Cina o in Egitto è ancora in dubbio.

Prezzi irragionevolmente alti per droghe come Harvoni, Telaprevir e altri produttori spiegano in questo modo: "è ancora più economico e più sicuro del trapianto". Cioè, tale costo è concepito commercialmente e non correlato alle difficoltà tecnologiche di produzione di farmaci.

Sofosbuvir + Daclatasvir / Simeprevir

Oltre ai farmaci combinati, che sono composti da Sofosbuvir, il paziente può assumere farmaci separatamente, ad esempio Sofosbuvir con Daclatasvir o Simeprevir. La combinazione Sofosbuvir + Ledipasvir non è più vista come una combinazione di due farmaci separati a causa del rilascio di Harvoni e generici.

Per quanto riguarda Daclatasvir e Simeprevir, entrambi sono stati rilasciati nel 2015 come aggiunta a Sofosbuvir per aumentarne l'efficacia. Tuttavia, la presenza di questi componenti ha solo aumentato il costo della terapia generale di $ 66.000 e, di conseguenza, ammontava a $ 170.000 (nel 2015, gli Stati Uniti). La preferenza per uno o un altro tipo di terapia viene data in base alla storia individuale e allo stato attuale del paziente. Ora i medici offrono regimi di trattamento del genere:

VICTRELIS ® (Boseprevir)

Prezzo: il prezzo approssimativo all'inizio del 2013 è di 4000 $ per pacchetto (tariffa mensile).

ingredienti:

principio attivo: boceprivir;
1 capsula contiene 200 mg di boceprevir;
cellulosa microcristallina, lattosio, amido pregelatinizzato, sodio croscarmelloso, sodio lauril solfato, magnesio stearato.
Capsula: il coperchio contiene ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), biossido di titanio, alloggiamento di gelatina: contiene ossido di ferro giallo (E 172), biossido di titanio, gelatina.

Forma di dosaggio
Capsule.

Gruppo farmacoterapeutico
Antivirali per uso sistemico. Inibitori della proteasi.

Codice ATC J05A E12.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni per l'uso

VICTRELIS ® (Boceprevir) è indicato per il trattamento dell'epatite cronica C in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, in pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con il primo genotipo del virus e malattia epatica compensata, compresa la cirrosi epatica che non ha precedentemente ricevuto il trattamento o coloro che non ne hanno ha risposto alla precedente terapia con interferone e ribavirina. VICTRELIS ® non deve essere usato in monoterapia, ma solo in associazione con peginterferone alfa e ribavirina.

• sensibilità al principio attivo o ad ogni eccipiente del farmaco.

• Uso combinato con farmaci, la cui clearance dipende in gran parte dal CYP3A4 / 5 e da un'alta concentrazione nel plasma che lega fenomeni pesanti e / o potenzialmente letali: midazolam e triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrina, alofantrina, inibitori della tirosin-chinasi, simvastatina, lovastatina e derivati ​​dell'ergot

Dosaggio e somministrazione.

Il trattamento con Viktrelis deve essere effettuato da un medico esperto nel trattamento dell'epatite C.

VICTRELIS ® è usato in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina. dose

VICTRELIS ® è 800 mg (quattro capsule da 200 mg) tre volte al giorno (ogni 7-9 ore) durante i pasti. Il dosaggio può essere diverso per diversi gruppi di pazienti, ad esempio pazienti con cirrosi epatica.

La dose massima è 2400 mg.

Prendere il farmaco senza cibo può portare a una diminuzione della sua efficacia.

Lo schema di utilizzo di VICTRELIS ® come parte della terapia di associazione in pazienti senza cirrosi epatica che non avevano precedentemente ricevuto il trattamento, parzialmente risposto o recidivato durante il precedente trattamento con interferone e ribavirina.

• Inizio della terapia con peginterferone alfa e ribavirina per 4 settimane (settimane 1-4 di trattamento).

• Aggiunta di VICTRELIS ® 800 mg (quattro capsule da 200 mg) tre volte al giorno (ogni 7-9 ore)

congiuntamente peginterferone alfa e regime di ribavirina dopo 4 settimane di trattamento. Sulla base della risposta del paziente al trattamento (scomparsa dell'HCV-RNA e dell'8, 12 e 24 settimana di trattamento), viene determinata la durata del trattamento (vedere Tabella 1).

Tabella 1. Determinazione della durata del trattamento

Se il livello di HCV-RNA del paziente alla settimana 12 è maggiore o uguale a 100 IU / ml o viene rilevato alla settimana 24, il trattamento deve essere completato.

Il livello di HCV-RNA nel plasma viene misurato utilizzando un analizzatore Roche COBAS ® TaqMan ®.

con un limite inferiore di quantificazione di 25 IU / ml.

Tutti i pazienti con cirrosi e pazienti con risposta zero

La durata della terapia raccomandata è di 48 settimane: 4 settimane di terapia con peginterferone alfa e ribavirina + 44 settimane di terapia con peginterferone alfa, ribavirina e Victrelos (vedere le regole per l'interruzione della terapia, tabella 1). La terapia con Peginterferone alfa, ribavirina e Victreis dopo le prime 4 settimane di terapia con peginterferone alfa e ribavirina deve durare almeno 32 settimane. Se il rischio di effetti collaterali di Victralis aumenta (più spesso - anemia) e se il paziente non tollera la terapia, è necessario considerare la possibilità di ricevere solo peginterferone alfa e ribavirina durante le ultime 12 settimane di trattamento. Se un paziente dimentica una dose e rimangono meno di 2 ore fino alla dose successiva, la dose dimenticata deve essere annullata. Se il paziente dimentica una dose e rimangono più di 2 ore prima della dose successiva, la dose dimenticata deve essere assunta ai pasti e il regime abituale deve essere ripristinato.

Ridurre la dose di Victralis non è raccomandato. Se il paziente ha avuto reazioni avverse gravi associate a peginterferone alfa e / o ribavirina, le dosi di questi farmaci devono essere ridotte (vedere le istruzioni per l'uso medico di questi farmaci). Victralis non deve essere somministrato se non vengono assunti peginterferone alfa e ribavirina.

Gruppi di pazienti speciali

I pazienti con insufficienza renale e / o epatica di qualsiasi gravità non hanno bisogno di un aggiustamento della dose. Victrelos non è stato studiato in pazienti con cirrosi scompensata.

Fig.1 Terapia in pazienti adulti precedentemente non trattati senza cirrosi

Fig.2 Terapia in pazienti adulti nei quali la precedente terapia era inefficace

Fig.3. Terapia, determinata dalla risposta virologica, in non-responders e in tutti i pazienti con cirrosi

Le più comuni reazioni avverse al trattamento combinato con Viktralis e peginterferone alfa e ribavirina sono state debolezza, anemia, nausea, mal di testa. La causa più comune di riduzione della dose era l'anemia, che era più comune nei pazienti che usavano Victralis in associazione con peginterferone alfa-2b e ribavirina rispetto a quelli che assumevano separatamente il peginterferone alfa-2b e la ribavirina. Le reazioni avverse elencate nella Tabella 2 possono essere classificate nelle seguenti categorie per frequenza: molto spesso (≥ 1/10), spesso (da ≥ 1/100 a ® per la fertilità, che è stata invertita.

Non sono stati condotti studi sull'uso di Victrelos in donne in gravidanza, quindi il farmaco è controindicato durante la gravidanza. Le donne in età riproduttiva durante l'uso del farmaco devono usare contraccettivi efficaci.

Boceprevir viene escreto nel latte materno, pertanto è impossibile escludere il rischio dell'effetto del farmaco sui neonati e sui lattanti. A causa della probabilità di reazioni avverse nei neonati, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima del trattamento.

La sicurezza e l'efficacia di boceprevir nei bambini non sono state ancora stabilite.

Caratteristiche dell'applicazione

La terapia con Peginterferone alfa e ribavirina può causare anemia durante la 4a settimana di trattamento. L'aggiunta della duplice terapia con Viktralis è associata ad un'ulteriore diminuzione della concentrazione di emoglobina fino a 1 g / dl l'ottava settimana. Pertanto, prima di iniziare il trattamento, alla 4a e 8a settimana e in futuro, è necessario monitorare attentamente l'analisi del sangue. Se la concentrazione sierica di emoglobina è inferiore a 10 g / dl (o 6,2 mmol / l), l'anemia deve essere aggiustata.

Il controllo della riduzione della dose e / o sospensione del trattamento con ribavirina è indicato nelle istruzioni per ribavirina.

L'aggiunta della terapia di Victre può anche portare a neutropenia, la cui gravità è maggiore rispetto all'uso di peginterferone alfa-2b e ribavirina. Una maggiore frequenza di infezioni potenzialmente letali è stata osservata con Victreis rispetto al gruppo di controllo. Il monitoraggio del numero di neutrofili deve essere effettuato all'inizio della terapia e regolarmente durante la terapia. Si raccomanda una rapida valutazione e trattamento dell'infezione.

Anche il numero di piastrine durante l'assunzione di VICTRELIS ® tendeva a diminuire rispetto ai pazienti che assumevano una doppia dose del farmaco. Altre variazioni nei parametri di laboratorio hanno riguardato un aumento dei trigliceridi nel sangue dei pazienti, acido urico e colesterolo totale.

L'uso combinato di peginterferone alfa-2a rispetto a peginterferone alfa-2b

La combinazione di Victralis e peginterferone alfa-2a era associata a una maggiore incidenza di neutropenia e infezioni.

Medicinali contenenti Drospirenone

Si deve usare cautela nei pazienti che assumono farmaci contenenti drospirenone, così come nei pazienti che assumono diuretici risparmiatori di potassio, a causa del verificarsi di iperkaliemia. Per evitare ciò, è necessario considerare l'uso di altri contraccettivi.

Applicazione a pazienti con risposta zero

Sulla base dei dati di un'analisi retrospettiva condotta alla settimana 4 in pazienti che assumevano peginterferone alfa-2b e ribavirina, rispetto al basale, i pazienti con risposta zero possono avere alcune reazioni positive quando aggiunti alla terapia con VICTRELIS ®.

Monoterapia con inibitori della proteasi HCV

Sulla base dei risultati degli studi clinici, l'uso di Victreis è impossibile senza la terapia combinata del virus dell'epatite C attraverso un'alta probabilità di aumentare la resistenza. Non è noto quale effetto avrà il trattamento con Victrelis sull'attività degli inibitori della proteasi dell'HCV introdotti successivamente, inclusa la terapia ripetuta con Vikrelis.

Uso per pazienti con infezione da HIV

La sicurezza e l'efficacia di Victralis in monoterapia e in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina per il trattamento dell'epatite cronica C genotipo 1 non sono state dimostrate in pazienti con infezione da HIV e HCV. La ricerca clinica è in corso.

Uso per pazienti con epatite virale B

Utilizzare per pazienti con trapianti di organi.

Utilizzare per i pazienti con epatite C virale altri genotipi

C'è evidenza del rischio di allungamento dell'intervallo QT.

Uso per pazienti con rari disturbi ereditari

I pazienti con rari disturbi ereditari sotto forma di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp, malassorbimento di glucosio-galattosio non devono usare questo farmaco.

Pazienti anziani

Il numero di pazienti di età superiore ai 65 anni che erano stati inclusi negli studi clinici VICTRELIS ® era insufficiente per determinare la differenza nel dosaggio. L'esperienza mostra l'assenza di una differenza clinicamente significativa tra la risposta di pazienti anziani e giovani.

La capacità di influenzare la velocità di reazione quando si guida il trasporto motore o altri meccanismi

Alcune reazioni durante l'uso di Victelis in associazione con interferone alfa pegilato e ribavirina possono influenzare la velocità di reazione. La risposta individuale a VICTRELIS ® in combinazione con interferone alfa pegilato e ribavirina può fluttuare. I pazienti devono essere informati sui casi di debolezza e vertigini (vedere "Reazioni avverse"). Per ulteriori informazioni sull'interferone alfa pegilato e sulla ribavirina, consultare le relative istruzioni.

Interazione con altri farmaci e altri tipi di interazioni

Victrelos è un potente inibitore del CYP3A4 / 5. I farmaci che sono stati originariamente metabolizzati dal CYP3A4 / 5 potrebbero avere un effetto maggiore quando si assume VICTRELIS ®, che può aumentare o prolungare effetti terapeutici ed effetti collaterali (vedere tabella 3). Victralis non inibisce o induce altri enzimi CYP450. Il farmaco viene parzialmente metabolizzato dall'enzima CYP3A4 / 5. L'uso combinato di VICTRELIS ® con farmaci che inducono o inibiscono il CYP3A4 / 5 può aumentare o indebolire l'effetto di Victreis.

Victelis in associazione con interferone alfa pegilato e ribavirina è controindicato se assunto insieme a farmaci la cui clearance dipende in gran parte dal CYP3A4 / 5 e con elevate concentrazioni plasmatiche che si legano a condizioni gravi e / o potenzialmente letali, questi sono: midazolam orale, amiodarone, astemizolo, bepridil, pimozide, propafenone, chinidina e derivati ​​dell'ergot (diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilmergonina).

Dati per interazioni farmacocinetiche

Medicinali per scopi terapeutici

Interazione *

Raccomandazioni per la ricezione locale

ketoconazolo

(ketoconazolo 400 mg 2 volte al giorno + Victreis 400 mg)

boceprevir AUC ↑ 131%

boceprevir C_max ↑ 41%

boceprevir C_min non applicato

La combinazione di Victralis e ketoconazolo (o altri agenti antifungini) è prescritta con molta attenzione.

Inibitori di trascrittasi inversa di nucleosidi

tenofovir

(Tenofovir 300 mg una volta al giorno + Victelis 800 mg 3 volte al giorno)

bOCeprevir AUC ↔ 8% **

boceprevir C_max ↔ 5%

boceprevir C_min ↔ 8%

Tenofovir AUC ↔ 5%

tenofovir C_max ↑ 32%

Per Victralis e Tenofovir non è richiesto un aggiustamento della dose.

Non nucleosidico si trova in trascrittasi di overbreeding

Efavirents

(efavirenz 600 mg una volta + viclis 800 mg 3 volte al giorno)

bOCeprevir AUC ↔ 19% **

boceprevir C_max ↔ 8%

boceprevir C_min ↓ 44%

efavirenz AUC 20%

efavirenz C_max ↔ 11%

La concentrazione di Victrelis nel plasma prima della dose successiva è stata ridotta se assunto con efavirenz. L'esito clinico di questo declino non è stato valutato direttamente.

ritonavir

(ritonavir 100 mg una volta + viclis 400 mg 3 volte al giorno)

bOCeprevir AUC ↔ 19%

boceprevir C_max ↓ 27%

boceprevir C_min ↔ 4%

Non ci sono dati riguardanti l'uso di ritonavir in combinazione con inibitori della proteasi. Per Victralis e ritonavir non è richiesto un aggiustamento della dose.

Drospirenone / etinilestradiolo

(Drospirenone 3 mg una volta + etinilestradiolo 0,02 mg una volta + Victreis 800 mg 3 volte al giorno)

AUC del drospirenone ↑ 99%

Drospirenone C_max ↑ 57%

etinilestradiolo AUC ↓ 24%

(Drospirenone è un inibitore del CYP3A4 / 5)

I pazienti devono essere cauti con condizioni che possono portare a iperkaliemia o pazienti che assumono diuretici risparmiatori di potassio. Si dovrebbe prendere in considerazione l'uso di altri contraccettivi.

Midazolam (orale)

(4 mg una volta per via orale + vikrelis 800 mg 3 volte al giorno)

Midazolam AUC ↑ 430%

Midazolam C_max ↑ 177%

Uso combinato con Viktralis controindicato

* Interazione di Victrelis con altri farmaci (variazione della stima media del rapporto di Victreis in combinazione con farmaci presi nello stesso momento / Victreis separatamente): ↓ - diminuzione della valutazione media del rapporto> 20%; ↑ - aumento della stima media del rapporto> 25% nessun effetto (↔) - una diminuzione della stima media del rapporto ≤ 20% o un aumento della stima media del rapporto ≤ 25%.

‡ In uno studio di coorte con terapia combinata, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è di 200 mg e 400 mg.

Proprietà farmacologiche

Victrelos è un inibitore della proteasi NS3 del virus dell'epatite C (HCV). Covalentemente, ma si lega alla serina attiva (Ser139) proteasi NS3 utilizzando il gruppo funzionale (alfa) -cetaammide, inibendo la replicazione virale in cellule ospiti infettate con HCV.L'attività antivirale in coltura cellulare in un campione biochimico ha valutato l'attività antivirale di un Botsprevir relativamente lento associazione inibitori della proteasi NS3 nel sistema di replica di HCV. In un saggio di coltura cellulare di 72 ore, i valori di concentrazione inibitoria di IC50 e IC90 per boceprevir erano approssimativamente 200 nM e 400 nM, rispettivamente. Ridurre la quantità di replicone di RNA è un'alta priorità nel tempo di trattamento. Il trattamento con IC90 per 72 ore ha comportato una riduzione di 1 registro del livello di replica dell'RNA. La continuazione del trattamento il giorno 15 ha comportato una riduzione di 2 log nel livello del replicone dell'RNA. La valutazione di varie combinazioni di boceprevir e interferone alfa-2b, che danno il 90% di inibizione dell'RNA di replicone, ha mostrato un ulteriore effetto; è stata trovata evidenza di interazione o antagonismo.

La resistenza alla vittoria è stata determinata in campioni biochimici e di replicone. L'effetto di Victrelis è stato ridotto (2-10 volte) dai seguenti principali mutanti aminoacidi resistenti associati alla resistenza (RAV): V36M, T54A, R155K e V170A. Una perdita di efficienza (più di 50 volte) è stata osservata con mutanti di amminoacidi associati alla resistenza: A156T. Il replicone che trasporta il mutante A156T è meno vitale del replicone trasportato da altri RAV. L'aumento multiplo della resistenza per il doppio RAV è approssimativamente uguale al prodotto degli indicatori di resistenza dei singoli RAV L'analisi combinata di pazienti che non erano stati precedentemente trattati e di pazienti il ​​cui precedente trattamento si rivelò inefficace, che per 4 settimane ricevette peginterferone alfa-2b e ribavirina, dopo di che fu somministrato anche a Victralis. 800 mg 3 volte al giorno negli studi di fase III hanno mostrato che il 15% dei pazienti aveva RAV, che non erano nella linea di base. L'analisi dei campioni ha mostrato che il 53% dei pazienti che avevano assunto Viktralis che non avevano ottenuto una risposta virologica sostenuta presentavano RAV, che non erano nella linea di base. Sostituti di amminoacidi V36M (61%), R155K (68%) in pazienti infetti da virus di genotipo 1a e T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) e V170A (32%) sono stati più comunemente rilevati in questi pazienti in pazienti infetti da virus di genotipo 1b. Nei pazienti che assumevano Victelis, la sensibilità all'interferone (determinata da una diminuzione della carica virale ≥ 1-log10 alla 4a settimana di trattamento) era associata al rilevamento di un numero inferiore di RAV e tra questi pazienti il ​​RAV aveva il 6% e tra i pazienti con una diminuzione della carica virale alla 4a settimana di trattamento

Boseprevir è stato assorbito dopo somministrazione con un Tmax medio di 2 ore. L'AUC, la Cmax e la Cmin allo stato stazionario non sono aumentate completamente in proporzione alle dosi, e livelli individuali di interazione si sono sovrapposti significativamente a 800 mg e 1200 mg, mostrando un assorbimento minore a dosi più elevate. L'accumulo è minimo e lo stato stazionario di farmacocinetica viene raggiunto dopo circa 1 giorno dall'assunzione del farmaco 3 volte al giorno.Negli volontari sani che hanno ricevuto boceprevir solo 800 mg 3 volte al giorno, l'effetto del farmaco è stato caratterizzato dai seguenti indicatori: AUC (t) 6147 ng-g / ml, Cmax 1913 ng / ml Cmin 90 ng / ml. I risultati dello studio di farmacocinetica sono stati gli stessi per volontari sani e pazienti con infezione da HCV.

La biodisponibilità assoluta di Victreis non è stata studiata.

Victrilis deve essere usato con il cibo. Con questa assunzione di 800 mg 3 volte al giorno, il cibo ha migliorato l'esposizione di boceprevir del 60% rispetto al digiuno. La biodisponibilità di boceprevir era simile indipendentemente dal tipo di cibo (ad esempio, alto o basso contenuto di grassi) e dal fatto che il farmaco sia stato assunto 5 minuti prima dei pasti, durante i pasti o immediatamente dopo i pasti.

Boceprevir ha un volume medio di distribuzione (Vd / F) di circa 772 litri quando raggiunge una concentrazione di equilibrio. Dopo aver assunto una singola dose del farmaco, 800 mg di legame alle proteine ​​plasmatiche sono circa il 75%. Boseprevir assume la forma di una miscela di circa due parti uguali di diastereomeri, che rapidamente coesistono nel plasma sanguigno. Il rapporto tra diastereomeri è 2: 1, i diastereomeri dominanti sono farmacologicamente attivi e gli altri diastereomeri sono inattivi.

Studi in vitro dimostrano che il botsprevir è principalmente metabolizzato con alda-cheto-reduttasi in metaboliti con chetoni ridotti che non sono attivi contro il virus dell'epatite C. Dopo somministrazione orale di 800 mg di boceprevir marcato con 14C, i metaboliti più circolanti nel sangue erano una miscela diastereomerica di metaboliti con chetoni ridotti, la cui esposizione ha superato l'esposizione a boceprevir di circa 4 volte.

Boseprevir viene rilasciato dal plasma con un'emivita media (t½) di circa 3,4 ore. La clearance totale media (CL / F) di boceprevir dal corpo è di circa 161 l / h.Dopo la somministrazione orale di 800 mg di boceprevir marcato con 14C, circa il 79% della dose è stato escreto con le feci e il 9% con l'urina. Questi dati indicano che boceprevir è secreto principalmente attraverso il fegato.

Proprietà fisiche e chimiche di base: polvere bianca o quasi bianca in capsule di dimensione "0", che consistono in un corpo giallastro (di colore bianco) con un codice opaco del codice "314" del farmaco, applicato in vernice rossa e un cappuccio marrone-giallastro con un logo, applicato in vernice rossa.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 ° C fuori dalla portata dei bambini. La conservazione è possibile a una temperatura non superiore a 30 ° C, ma solo per 3 mesi.

336 capsule (12 capsule in un blister, 7 blister in una scatola interna, 4 scatole interne in una scatola esterna n. 1).

Produttore "alla rinfusa": Schering-Plough (Singapore) PTE Ltd, Singapore / Schering-Plough (Singapore) PTE Ltd, Singapore.

Confezionamento secondario, test e rilascio della serie: Schering-Plough Labo NV, Belgio / Schering-Plough Labo NV, Belgio.

Test alternativi: Merck Sharp & Dome B.V., Paesi Bassi / Merck Sharp Dohme BV, Paesi Bassi, posizione.70 Tuas West Drive, 638414 Singapore / 70 Tuas West Drive, 638414 Singapore. Industrial Park 30, Heist-op-den-Berg, Anversa, B-2220, Belgio.Industriepark 30, Heist-op- den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgio Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Paesi Bassi / Waarderveg 39, 2031 BN Haarlem, Paesi Bassi.

Telaprevir (Telaprevir)

Il contenuto

Formula strutturale

Nome russo

Nome di sostanza latina Telaprevir

Nome chimico

Formula lorda

Gruppo farmacologico di sostanza Telaprevir

Classificazione Nosologica (ICD-10)

Codice CAS

Caratteristica della sostanza Telaprevir

L'inibitore NS3 / 4A della proteasi del virus dell'epatite C. Telaprevir è una polvere da bianca a quasi bianca, la solubilità in acqua è di 0,0047 mg / ml. Peso molecolare 679,85.

farmacologia

Telaprevir è un inibitore della serina NS3 / 4A proteasi del virus dell'epatite C, necessario per la replicazione del virus.

Attività di Telaprevir contro il virus dell'epatite C (HCV) (studi in vitro)

Quando si utilizza il metodo di valutazione biologica del sottotipo 1B IC del replicone HCV₅₀ per quanto riguarda l'HCV wild-type era 0,354 μM, che era paragonabile al valore IC₅₀ in relazione al sottotipo 1A del virus, che ammontava a 0,28 μm.

Varianti di HCV associate all'assenza di una risposta virologica alla terapia o all'insorgenza di recidiva sono state identificate con il metodo della valutazione del replicone biologico - mutagenesi sito-diretta. Le varianti V36A / M, T54A / S, R155K / T e A156S hanno fornito una resistenza minore a telaprevir in vitro (aumento di 3-25 volte in IC₅₀ telaprevir) e le varianti A156V / T e V36M + R155K erano associate a un livello più elevato di resistenza a telaprevir (> aumento di 25 volte in IC₅₀ Telaprevir). Le varianti del replicone create utilizzando sequenze derivate dal materiale del paziente hanno mostrato risultati simili.

In vitro, la capacità di replicare varianti resistenti alla teleproresistenza era inferiore alla capacità di replicare tali varianti durante l'analisi del virus wild-type.

Resistenza incrociata (resistenza)

Varianti resistenti a Telaprevir sono state analizzate per resistenza crociata ai membri della classe degli inibitori della proteasi nel sistema di replica di HCV. Repliche con sostituzioni singole in posizione 155 o 156 e doppie varianti con sostituzioni ai residui 36 e 155 hanno dimostrato resistenza crociata a tutti gli inibitori della proteasi con un'ampia gamma di sensibilità utilizzata nell'esperimento. Tutte le varianti studiate resistenti a telaprevir sono rimaste completamente sensibili all'interferone alfa, alla ribavirina e agli inibitori nucleosidici e non nucleosidici della polimerasi dell'HCV nel sistema del replicone. Non ci sono dati clinici sul ri-trattamento di pazienti che hanno avuto un trattamento inefficace basato sull'inibitore della proteasi HCV NS3 / 4A, come telaprevir, e non ci sono attualmente dati clinici che indicano la fattibilità di ri-condurre un ciclo di terapia con telaprevir.

Valutazione ECG. L'effetto di telaprevir alla dose di 750 e 1875 mg per intervallo QTc è stato valutato in un trial clinico completo dell'intervallo QT (doppio-cieco, doppio simulato, randomizzato, placebo e attivo (moxifloxacina 400 mg) in quattro sezioni trasversali) in 44 persone. In uno studio con una comprovata capacità di rilevare piccoli effetti, il limite superiore di un IC unilaterale del 95% per il più grande intervallo QT corretto corretto per il placebo per la correzione utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) era inferiore al valore di soglia di 10 ms. Una dose di 1875 mg è sufficiente per presentare uno scenario clinico ad alta esposizione.

La farmacocinetica di telaprevir è stata studiata in volontari adulti sani e in pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite C. Telaprevir è stato somministrato per via orale durante i pasti alla dose di 3 compresse. 375 mg (1125 mg in totale) due volte al giorno per 12 settimane, in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina. Le concentrazioni ematiche di telaprevir erano più elevate se assunte contemporaneamente a peginterferone alfa e ribavirina rispetto a telaprevir da solo. Le concentrazioni di telaprevir erano le stesse di quando assunte contemporaneamente a peginterferone alfa-2a e ribavirina e contemporaneamente a peginterferone alfa-2b e ribavirina.

Quando ingerito, telaprevir è molto probabilmente assorbito nell'intestino tenue. Non ci sono dati sull'assorbimento nell'intestino crasso. C_max Telaprevir plasmatico è raggiunto in 4-5 ore Gli studi in vitro su cellule umane di Caco-2 hanno dimostrato che telaprevir è un substrato di P-gp.

AUC _0-24 Il telaprevir nello stato di equilibrio era lo stesso, indipendentemente dal fatto che la dose giornaliera di 2250 mg sia stata assunta in tre (750 mg ogni 8 ore) o due (1250 mg 2 volte al giorno). La concentrazione di telaprevir è aumentata del 20% con un'assunzione simultanea di cibi ipercalorici ricchi di grassi (56 g di grassi, 928 kcal) rispetto alla contemporanea assunzione di contenuto calorico standard (21 g di grassi, 561 kcal).

Telaprevir deve essere assunto con i pasti, perché quando assumeva telaprevir a stomaco vuoto, l'AUC diminuiva del 73%, del 26% - mentre lo assumeva con cibi ipocalorici ad alto contenuto proteico (9 g di grasso, 260 kcal) e del 39% - mentre lo assumeva con cibi ipocalorici a basso contenuto di grassi (3, 6 g di grasso, 249 kcal) rispetto alla contemporanea assunzione di cibo di calorie normali.

Telaprevir è legato al 59-76% alle proteine ​​plasmatiche, principalmente alfa₁-glicoproteina acida e albumina. Dopo l'ingestione apparente V_d è di 252 litri con una variabilità individuale del 72,2%.

Telaprevir è ampiamente metabolizzato nel fegato da idrolisi, ossidazione e riduzione. I suoi numerosi metaboliti sono stati trovati nelle feci, nel plasma sanguigno e nelle urine. Durante il re-ingestione, i principali metaboliti di telaprevir sono il diastereomero R di telaprevir, che è 30 volte meno attivo rispetto a telaprevir, acido pirazinico e metabolita inattivo di telaprevir, che è ridotto dal legame alfa-chetoammide.

Studi in vitro utilizzando isoforme del citocromo P450 (CYP) umano ricombinante hanno dimostrato che l'isoenzima CYP3A4 è la principale isoforma del CYP responsabile del metabolismo mediato dal telaprevir CYP.

Studi in vitro che hanno utilizzato aldoketoreductases ricombinante hanno dimostrato che queste e, possibilmente, altre riduttasi sono anche responsabili del metabolismo di telaprevir. Altri enzimi proteolitici sono anche coinvolti nell'idrolisi di telaprevir. Studi che hanno utilizzato sistemi isoenzimatici del CYP umano ricombinante hanno dimostrato che telaprevir è un inibitore dell'isoenzima CYP3A4. Non c'è evidenza di inibizione in vitro degli isoenzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 da parte di telaprevir. In vitro, non è stata rilevata alcuna induzione di tepravir di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C e CYP3A isoenzimi. Tuttavia, sulla base dei risultati degli studi clinici sulle interazioni farmacologiche, non può essere esclusa l'induzione di enzimi metabolici con telaprevir.

Studi in vitro hanno dimostrato che telaprevir non è un inibitore di UGT1A9 o UGT2B7. Studi in vitro di UGT1A3 ricombinante hanno dimostrato che telaprevir può inibire questo enzima. Il significato clinico di questo fenomeno non è chiaro, dal momento che la co-somministrazione di telaprevir con una dose singola di buprenorfina, un substrato parziale di UGT1A3 e volontari adulti sani non ha portato ad un aumento dell'esposizione sistemica alla buprenorfina. In vitro, non è stata rilevata alcuna inibizione di telaprevir di alcol deidrogenasi.

Proteine ​​di trasporto Secondo studi in vitro, telaprevir è un inibitore di portatori polipeptidici di anioni organici - OATP1 B 1 e OATP2 B 1.

L'inibizione in vitro dei portatori di cationi organici (OCT) OCT2, o di anioni organici (OAT) OAT1, non è stata osservata da telaprevir.

Telaprevir è un debole inibitore in vitro della famiglia di proteine ​​MATE (multidrug e tossina estrusione), MATE1 e MATE2K, responsabili della multiresistenza e dell'eliminazione di tossine dalla cellula, con IC₅₀ 28,3 e 32,5 μM, rispettivamente. Il significato clinico di questo effetto è attualmente sconosciuto.

Dopo somministrazione orale di una dose singola di 750 mg di telaprevir marcato con 14C in volontari sani, il 90% della radioattività totale è stata rilevata nelle feci, nell'urina e nell'aria espirata per 96 ore. Il valore medio della dose radioattiva somministrata nelle feci è dell'82%, nell'espirato aria - 9% e urina - il 1%. Il rapporto di telaprevir 14 T con etichetta C immodificata e VRT-127394 nella radioattività riscontrata nelle feci è pari al 31,8 e al 18,7%, rispettivamente.

Dopo l'ingestione, la clearance totale apparente è di 32,4 litri con una variabilità individuale del 27,2%. Media t_1/2 dopo somministrazione orale di una singola dose di 750 mg di telaprevir è di 4-4.7 ore.

La concentrazione di telaprevir aumenta più che proporzionalmente alla dose dopo una singola dose orale nell'intervallo da 375 a 1875 mg con i pasti, probabilmente a causa della saturazione delle vie metaboliche o del rilascio di proteine ​​di trasporto.

Gruppi di pazienti speciali

Bambini. Attualmente non ci sono dati sull'uso di telaprevir nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.

Funzionalità renale compromessa. La farmacocinetica di telaprevir è stata studiata in volontari HCV-negativi con grave compromissione della funzionalità renale (Cl creatinina inferiore a 30 ml / min) dopo l'assunzione di una singola dose di 750 mg. C medio_max e AUC telaprevir erano più alti del 10 e del 21%, rispettivamente, rispetto agli stessi indicatori nei volontari sani.

Disfunzione epatica Telaprevir è principalmente metabolizzato nel fegato. C_ss Telaprevir è ridotto del 15% nei pazienti con disfunzione epatica lieve (grado A, 5-6 punti sulla scala di Child-Pugh) rispetto ai volontari sani.

C_ss Telaprevir è ridotto del 46% nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di gravità moderata (grado B, 7-9 punti sulla scala di Child-Pugh) rispetto ai volontari sani.

Paul. Non è richiesto un aggiustamento della dose in base al sesso del paziente.

Race. I dati di analisi farmacocinetica hanno mostrato che la razza non influenza la concentrazione di telaprevir nel sangue.

Pazienti anziani Attualmente non ci sono dati sufficienti sull'efficacia e la sicurezza di telaprevir nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Applicazione in geriatria. analisi farmacocinetica di popolazione con infezione da pazienti con epatite C ha mostrato che nella fascia di età studiata (19-70 anni, 35 pazienti di età compresa tra 65 anni e più) di età non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sull'esposizione di telaprevir.

Uso della sostanza Telaprevir

Trattamento dell'epatite cronica C genotipo 1 in pazienti adulti con epatopatia compensata (inclusa cirrosi epatica) in associazione con peginterferone alfa e ribavirina: precedentemente non trattato con terapia antivirale contro il virus dell'epatite C; precedentemente trattati con interferone alfa (normale o peginterferone) da soli o in associazione con ribavirina, inclusi avere una precedente recidiva o parziale risposta alla terapia o non avere alcuna risposta alla terapia.

Telaprevir non può essere usato in monoterapia né con il peginterferone alfa né con la sola ribavirina.

Controindicazioni

ipersensibilità; La sicurezza e l'efficacia di telaprevir in pazienti di età inferiore a 18 anni e di età superiore a 65 anni non sono state ancora stabilite, pertanto telaprevir non deve essere usato in questi gruppi di pazienti fino a quando non si ottengono dati aggiuntivi; telaprevir non essere assunto contemporaneamente con il PM, pallone che dipende dall'attività dell'isoenzima CYP3A e un aumento della concentrazione plasmatica che è accompagnato da eventi gravi e / o pericolose per la vita (cioè avente un indice terapeutico); Telaprevir non deve essere assunto contemporaneamente agli agenti antiaritmici di IA, IC o Classe III, ad eccezione della lidocaina per somministrazione endovenosa; Telaprevir non deve essere assunto contemporaneamente a farmaci che attivano l'isoenzima CYP3A, dal momento che questo può essere accompagnato da una perdita dell'effetto di telaprevir.

I farmaci che non possono essere utilizzati contemporaneamente a telaprevir sono elencati di seguito (vedi anche "Interazione").

Farmaci che non possono essere usati contemporaneamente con telaprevir: α bloccanti₁-adrenorecettori (alfuzosina); farmaci antiaritmici di classi IA, IC e III (amiodarone, bepridil, flekainid, propafenone, chinidina); antistaminici (astemizolo, terfenadina); anticonvulsivanti (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina); farmaci anti-tubercolosi (rifampicina); derivati ​​alcaloidi dell'ergot (diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina); agenti che influenzano la motilità gastrointestinale (cisapride); farmaci a base di erbe (farmaci Hypericum perforatum); inibitori della HMG-forAl-CoA reduttasi (lovastatina, simvastatina, atorvastatina); ipnotici (midazolam orale, triazolam).

Restrizioni all'uso di

Telaprevir deve essere usato con cautela nei seguenti casi.

1. Quando si estende l'intervallo QT:

- prolungamento congenito dell'intervallo QT;

- prolungamento acquisito dell'intervallo QT nella storia;

- bradicardia clinicamente significativa (frequenza cardiaca persistente inferiore a 50 battiti / min);

- insufficienza cardiaca con una diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra nella storia;

- l'uso di farmaci che possono prolungare l'intervallo QT, ma il cui metabolismo è leggermente dipendente dall'isoenzima CYP3A4 (ad esempio il metadone).

2. In presenza di disturbi elettrolitici (ipopotassiemia, ipomagnesiemia).

3. Quando somministrati contemporaneamente a substrati, portatori polipeptidici di anioni organici (ad esempio fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina, repaglinide).

Utilizzare durante la gravidanza e l'allattamento

Telaprevir non ha un effetto teratogeno nei ratti e nei topi e non è considerato tossico per la progenie di queste specie.

Non è noto se telaprevir venga visualizzato con il latte materno delle donne. A causa dei possibili effetti avversi di telaprevir sui lattanti, l'allattamento deve essere interrotto prima del trattamento.

Categoria di azione sul feto da parte della FDA - B.

Categoria di azione sul feto da parte della FDA - X (in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina).

Effetti collaterali di Telaprevir

Quando si riceve telaprevir seguenti reazioni avverse si è verificato con una frequenza di ≥1%: anemia (≥5%), rash (≥5%), trombocitopenia, linfopenia, prurito (≥5%), nausea (≥5%), diarrea (≥5% ).

I dati sulla telaprevir sicurezza derivate da studi clinici sistematicamente rispetto a ciascuno dei sistemi organici, a seconda della frequenza di occorrenza utilizzando la seguente scala: molto spesso (≥1 / 10); spesso (≥1 / 100, 1 - 56, 34%, affaticamento - 56, 50%; prurito - 47, 28%; nausea - 39, 28%; anemia 1 - 36, 17%; diarrea - 26, 17%; vomito - 13, 8%, emorroidi - 12, 3%, disagio anorettale - 11, 3%, perversione del gusto - 10, 3%, prurito anale - 6, 1%.

1 rash e anemia in base ai termini di raggruppamento SSC (Special Search Categories).

Descrizione delle singole reazioni avverse

Leucociti. Il trattamento con peginterferone alfa è associato ad una diminuzione del valore medio del numero totale di leucociti, del numero assoluto di neutrofili e del numero assoluto di linfociti. Un numero elevato di pazienti in trattamento con telaprevir ha avuto una riduzione della conta linfocitaria di 499 / mm 3 o inferiore (15 rispetto al 5%). Una diminuzione del numero totale di leucociti a 1499 mm 3 o meno era comparabile (8 contro 5%). La frequenza di riduzione del numero assoluto di neutrofili a 749 / mm 3 e meno nei pazienti che hanno ricevuto solo peginterferone alfa e ribavirina è stata di 15, rispetto al 12% nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento combinato con telaprevir.

Piastrine. Il trattamento con peginterferone alfa è associato a una diminuzione del numero medio di piastrine. Un gran numero di pazienti con terapia combinata con telaprevir ha mostrato una diminuzione del numero di piastrine di tutti i gradi: 47 rispetto al 36% che ha ricevuto solo peginterferone alfa e ribavirina. Nel 3% dei pazienti con trattamento combinato con telaprevir, è stato osservato un calo a 49999 / mm 3 o inferiore rispetto all'1% dei pazienti che hanno ricevuto solo peginterferone alfa e ribavirina.

Bilirubina. Nel 41% dei pazienti trattati con telaprevir, rispetto al 28% dei pazienti che utilizzavano solo peginterferone alfa e ribavirina, si è verificato un aumento del livello di bilirubina di tutti i gradi; nel 4 e 2% dei pazienti, rispettivamente, il livello ha superato VGN di 2,6 volte. Il livello di bilirubina aumentava più bruscamente durante le prime 1-2 settimane di assunzione di telaprevir, quindi si stabilizzava e tornava alla linea di base tra 12-16 settimane.

Acido urico Durante il periodo di trattamento combinato con telaprevir 73% dei pazienti aveva elevati livelli di acido urico nel confronto con il 29% dei pazienti trattati con solo peginterferone alfa e ribavirina. Cambiamenti nei livelli di acido urico maggiore o uguale a 12,1 mg / dL dal basale sono state anche più frequentemente nei pazienti riceventi Telaprevir (7%), rispetto ai pazienti trattati solo con peginterferone alfa e ribavirina (1%). Meno dell'1% dei pazienti aveva artrite gottosa / gottosa clinicamente significativa; nessuno dei casi era serio e non ha portato alla sospensione del trattamento.

Ulteriori dati da studi clinici

Nell'analizzare profilo ulteriore studio (Trial C211) sicurezza della terapia di combinazione con telaprevir alla dose di 1125 mg due volte al giorno era simile al profilo di sicurezza nei pazienti che ricevono il trattamento combinato con telaprevir alla dose di 750 mg ogni 8 ore.

interazione

Telaprevir è principalmente metabolizzato nel fegato dall'isoenzima CYP3A ed è anche un substrato di P-gp. Tutti i farmaci metabolizzati da questo isoenzima e / o P-gp o che influenzano la sua attività possono alterare la farmacocinetica di telaprevir.

La somministrazione contemporanea di telaprevir e farmaci che sono inibitori dell'isoenzima CYP3A e / o della P-gp, può portare ad un aumento della concentrazione di telaprevir nel plasma sanguigno. L'assunzione di telaprevir può aumentare gli effetti sistemici dei farmaci metabolizzati dall'isoenzima CYP3A e / o dalla P-gp, che possono aumentare o allungare il loro effetto terapeutico e le reazioni indesiderate al farmaco. Secondo studi in vitro, telaprevir non è un substrato di portatori polipeptidici di anioni organici - OATP1 B 1 e OATP2 B 1, ma è il loro inibitore. Pertanto, si deve prestare attenzione alla somministrazione simultanea di telaprevir e substrati di portatori polipeptidici di anioni organici (ad esempio fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina e repaglinide).

Studi di induzione in situ in vitro hanno dimostrato che telaprevir non è un induttore degli isoenzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C e CYP3A. Tuttavia, sulla base dei risultati degli studi clinici sulle interazioni farmacologiche, non è possibile escludere l'induzione di enzimi metabolici da parte di telaprevir.

Farmaci, che sono controindicati allo stesso tempo di telaprevir

Substrati di isoenzima CYP3A con uno stretto range terapeutico. Telaprevir non può essere usato contemporaneamente con farmaci che sono substrati dell'isoenzima CYP3A e hanno un range terapeutico limitato. Ciò può portare ad un aumento della concentrazione di questi farmaci nel plasma sanguigno e al verificarsi di reazioni avverse gravi e / o pericolose per la vita, tra cui aritmie cardiache (amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina), spasmo vascolare periferico o ischemia (ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovin), miopatia, inclusa rabdomiolisi (lovastatina, simvastatina, atorvastatina), prolungata o aumentata sedativo azione o depressione della respirazione (midazolam orale, triazolam), caduta della pressione arteriosa e aritmie cardiache (alfuzosina e sildenafil, usati per il trattamento dell'ipertensione polmonare). Telaprevir non può essere usato contemporaneamente con farmaci di classe IA, IC o antiaritmici di classe III, ad eccezione della lidocaina per somministrazione endovenosa.

Rifampicina. La rifampicina riduce l'AUC plasmatica di telaprevir di circa il 92%. Pertanto, telaprevir non può essere usato contemporaneamente con rifampicina.

Droghe sulla base di Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). L'accettazione di preparati erboristici a base di Hypericum perforato contemporaneamente a telaprevir può ridurre la concentrazione di quest'ultimo nel plasma sanguigno. Pertanto, i medicinali a base di erbe a base di Hypericum perforatum non possono essere utilizzati contemporaneamente a telaprevir.

Carbamazepina, fenitoina e fenobarbitale. L'uso simultaneo di telaprevir ed enzimi epatici induttori può portare a una diminuzione dell'esposizione a telaprevir e ad una possibile diminuzione dell'efficacia. I potenziali induttori dell'isoenzima CYP3A, come carbamazepina, fenitoina e fenobarbitale, sono controindicati.

Induttori di isoenzyme CYP3A di azione debole e media. L'uso simultaneo di tripla terapia e induttori di un isoenzima CYP3A debole e medio deve essere evitato, in particolare in pazienti che non hanno precedentemente avuto una risposta alla terapia (parziale o completa mancanza di risposta alla terapia con peginterferone alfa e ribavirina), tranne nei casi in cui specifici raccomandazioni sul dosaggio

Raccomandazioni per il dosaggio di farmaci che mostrano interazione farmacologica con telaprevir

Di seguito sono riportati i consigli per il dosaggio di farmaci che mostrano interazione farmacologica con telaprevir. Queste raccomandazioni si basano su studi di interazione farmacologica (contrassegnati con *) o sulla previsione dell'interazione, tenendo conto del grado di interazione previsto e della possibilità di eventi avversi gravi o perdita di efficacia. La direzione del cambiamento (aumento, diminuzione, senza cambiamento) di ciascun indicatore farmacocinetico corrisponde al valore dell'indicatore farmacocinetico medio geometrico, che è più alto, più basso o nell'intervallo dell'80-125% dell'indicatore iniziale con un CI del 90%.

La maggior parte degli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti prendendo telaprevir in 2 compresse. 375 mg ogni 8 ore. Tenendo conto del fatto che nell'AUC allo stato stazionario _0-24 è stato lo stesso, indipendentemente dal fatto che la dose giornaliera di 2250 mg sia stata presa in tre (750 mg ogni 8 ore) o due (1125 mg 2 volte al giorno), l'interazione farmacologica di telaprevir con altri farmaci non dovrebbe dipendere dal regime posologico.

Viene data la classe di farmaci concomitanti / il nome dell'Estremo Oriente, l'effetto sull'esposizione, i commenti clinici.

Alfentanil, fentanil (compresi i preparati transdermici o transmucosi prolungati di fentanil). Aumentando la concentrazione di alfentanil, aumentando la concentrazione di fentanil. Allo stesso tempo, prendendo telaprevir con Alfentanil o fentanil, si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti collaterali e delle condizioni cliniche del paziente (compresa la possibile manifestazione di insufficienza respiratoria).

Lidocaina (sistemica). Aumento della concentrazione di lidocaina (inibizione dell'isoenzima CYP3A). È necessario esercitare cautela e monitorare le condizioni del paziente con l'on / nell'introduzione della lidocaina.

Digossina *. Maggiore esposizione alla digossina - AUC - 1,85 (1,7-2), С_max - 1,5 (1,36-1,65) (effetto sul trasporto della P-gp nell'intestino). Nello stesso momento prendendo la concentrazione di telaprevir di aumenti di digoxin. La più piccola dose di digossina deve essere prescritta. La concentrazione di digossina nel siero deve essere monitorata e la dose di digossina deve essere titolata per ottenere l'effetto clinico desiderato.

Claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina. Aumento della concentrazione di telaprevir; un aumento della concentrazione di antibiotici (inibizione dell'isoenzima CYP3A). Le concentrazioni di telaprevir e antibiotici possono aumentare con il loro uso simultaneo. Bisogna fare attenzione a monitorare le condizioni del paziente mentre prescrive telaprevir e antibiotici. Ci sono casi di aumento dell'intervallo QT durante l'assunzione con claritromicina ed eritromicina. Vengono anche descritti casi di tachicardia ventricolare di tipo "pirouette", mentre la si prende con claritromicina ed eritromicina. Sono descritti casi di prolungamento dell'intervallo QT con somministrazione simultanea di telaprevir con telitromicina.

Warfarin. Aumento o diminuzione della concentrazione di warfarin (modulazione degli enzimi metabolici). Durante il trattamento con telaprevir e warfarin, la concentrazione di warfarin può variare. Allo stesso tempo, si consiglia di prendere questi farmaci per monitorare l'INR.

Dabigatran. Aumentare la concentrazione di dabigatran; la concentrazione di telaprevir rimane invariata (effetti sul trasporto di P-gp nell'intestino). La ricezione simultanea di telaprevir e dabigatran deve essere prescritta con cautela. Allo stesso tempo, le condizioni cliniche del paziente devono essere monitorate.

Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina. Diminuzione della concentrazione di telaprevir; aumento della concentrazione di carbamazepina; una diminuzione o un aumento della concentrazione di fenitoina; diminuzione o aumento della concentrazione di fenobarbital (induzione dell'isoenzima CYP3A con farmaci anticonvulsivanti e inibizione dell'isoenzima CYP3A da parte di telaprevir). Con l'uso simultaneo di anticonvulsivanti e telaprevir, le concentrazioni di anticonvulsivanti possono cambiare e la concentrazione di telaprevir può diminuire. L'assunzione simultanea di telaprevir e di farmaci anticonvulsivanti è controindicata, poiché l'assunzione contemporanea di questi farmaci può ridurre l'effetto terapeutico di telaprevir.

Escitalopram *, trazodone. La concentrazione di telaprevir è invariata; riduzione dell'esposizione a escitalopram - AUC - 0,65 (0,6-0,7), С_max - 0,7 (0,65-0,76), С_min - 0,58 (0,52-0,64) (il meccanismo di interazione è sconosciuto); aumento della concentrazione di trazodone (meccanismo di interazione sconosciuto). La concentrazione di escitalopram, mentre la assume con telaprevir, diminuisce. Gli SSRI, in particolare l'escitalopram, hanno un ampio range terapeutico, mentre il loro utilizzo con telaprevir può richiedere un aggiustamento della dose. L'assunzione di trazodone insieme a telaprevir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di trazodone, che possono portare a effetti avversi quali nausea, vertigini, calo della pressione sanguigna e svenimento. Il ricevimento simultaneo di trazodone e telaprevir deve essere prescritto con cautela e deve essere presa in considerazione la possibilità di ridurre la dose di trazodone.

Ketoconazolo *, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo. Aumentando l'esposizione al ketoconazolo (200 mg) - AUC - 2,25 (1,93-2,61), С_max - 1,75 (1,51-2,03); aumento dell'esposizione al ketoconazolo (400 mg) - AUC - 1,46 (1,35-1,58), С_max - 1,23 (1,14-1,33); un aumento dell'esposizione a telaprevir (quando assunto con ketoconazolo 400 mg) - AUC - 1,62 (1,45-1,81), C_max - 1,24 (1,1-1,41); aumento della concentrazione di itraconazolo; aumento della concentrazione di posaconazolo; un aumento o una diminuzione della concentrazione di voriconazolo (inibizione dell'isoenzima CYP3A4). Con l'uso simultaneo di ketoconazolo aumenta la concentrazione di telaprevir nel plasma sanguigno. L'uso sistemico di itraconazolo o posaconazolo con telaprevir può aumentare la concentrazione di quest'ultimo nel plasma sanguigno. A sua volta, telaprevir può aumentare la concentrazione di itraconazolo, ketoconazolo o posaconazolo nel plasma sanguigno. Se necessario, l'uso comune non è raccomandato per prescrivere alte dosi (> 200 mg) di itraconazolo o ketoconazolo. Vengono descritti i casi di allungamento dell'intervallo QT e l'insorgenza di tachicardia ventricolare di tipo "pirouette" durante il trattamento con voriconazolo e posaconazolo. Sono anche descritti casi di prolungamento dell'intervallo QT durante il trattamento con ketoconazolo. A causa del fatto che un grande numero di enzimi sono coinvolti nel metabolismo di voriconazolo, la sua interazione con telaprevir è difficile da prevedere. Vorikonazol non deve essere prescritto a pazienti che ricevono telaprevir. La ricezione di voriconazolo è giustificata solo se i benefici della sua ricezione superano il possibile rischio.

Domperidone. Aumento della concentrazione di domperidone (inibizione dell'isoenzima CYP3A). La concentrazione di Domperidone può aumentare durante l'assunzione con telaprevir. Non assumere domperidone contemporaneamente a telaprevir.

Colchicina. Aumento della concentrazione di colchicina (inibizione dell'isoenzima CYP3A). La colchicina non deve essere somministrata contemporaneamente a telaprevir in pazienti con insufficienza epatica e renale, dal questo può portare ad un aumento della tossicità della colchicina. Si raccomanda ai pazienti con normale funzionalità epatica e renale di interrompere temporaneamente l'assunzione di colchicina o un breve ciclo di colchicina con una riduzione della dose.

Rifabutina. Diminuzione della concentrazione di telaprevir; aumento della concentrazione di rifabutina (induzione dell'isoenzima CYP3A mediante rifabutina, inibizione dell'isoenzima CYP3A mediante telaprevir). Nello stesso momento prendendo telaprevir e rifabutina, la concentrazione del primo può diminuire, e il secondo - aumentare. A causa delle basse concentrazioni, telaprevir può essere meno efficace. La ricezione simultanea di telaprevir e rifabutina non è raccomandata.

Rifampicina. Diminuzione dell'esposizione a telaprevir - AUC - 0,08 (0,07-0,11), С_max - 0,14 (0,11-0,18); aumento della concentrazione di rifampicina (induzione dell'isoenzima CYP3A mediante rifabutina, inibizione dell'isoenzima CYP3A mediante telaprevir). L'uso concomitante di telaprevir e rifampicina è controindicato.

Quetiapina. Aumento della concentrazione di Quetiapina. L'uso simultaneo di quetiapina e telaprevir può aumentare gli effetti sistemici di quetiapina. La dose di Quetiapina deve essere significativamente ridotta se utilizzata insieme a telaprevir.

Alprazolam *, midazolam per via parenterale *, midazolam orale *, triazolam orale. Aumento di esposizione di alprazolam - AUC - 1,35 (1,23-1,49), C_max - 0,97 (0,92-1,03); aumento dell'esposizione a midazolam (iniezione w / w) AUC - 3.4 (3.04-3.79), С_max - 1,02 (0,8-1,31); aumento dell'esposizione a midazolam (somministrazione orale) AUC - 8.96 (7.75-10.35), C_max - 2,86 (2,52-3,25); aumento della concentrazione di triazolam (inibizione dell'isoenzima CYP3A4). Con l'uso simultaneo di alprazolam e telaprevir, l'effetto sistemico di alprazolam è aumentato del 35%. È necessario monitorare le condizioni cliniche del paziente. Con l'uso combinato di midazolam per via parenterale e telaprevir, l'effetto sistemico di midazolam è aumentato di 3,4 volte. Questi farmaci possono essere usati insieme solo nelle condizioni in cui viene fornito il controllo per le condizioni cliniche del paziente e il trattamento medico necessario in caso di depressione respiratoria e / o prolungata azione sedativa. Dovresti prendere in considerazione la riduzione della dose di midazolam, specialmente se è usato ripetutamente. L'assunzione simultanea di midazolam orale e triazolam con telaprevir è controindicata.

Zolpidem (sedativo non benzodiazepinico) *. Riduzione dell'esposizione a zolpidem - AUC - 0,53 (0,45-0,64), С_max - 0,58 (0,52-0,66) (il meccanismo di interazione è sconosciuto). Se usato insieme a telaprevir, l'esposizione sistemica allo zolpidem è ridotta del 47%. Si raccomanda di monitorare le condizioni cliniche del paziente e titolare la dose di zolpidem per ottenere l'effetto clinico desiderato.

Amlodipina *, diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, nisoldipina, verapamil. Aumento dell'esposizione ad amlodipina - AUC - 2,79 (2,58-3,01), C_max - 1,27 (1,21-1,33) (inibizione dell'isoenzima CYP3A); aumento della concentrazione di BPC (inibizione dell'isoenzima CYP3A e / o effetto sul trasporto di P-gp nell'intestino). Se assunto contemporaneamente a telaprevir, l'esposizione sistemica all'amlodipina aumenta di 2,8 volte. Si deve usare cautela e considerare la possibilità di ridurre la dose di amlodipina. Si raccomanda di monitorare le condizioni cliniche del paziente. Se usato contemporaneamente a telaprevir, la concentrazione di altri BPC può aumentare. Bisogna fare attenzione. Si raccomanda di monitorare le condizioni cliniche del paziente.

Sistemico - desametasone; inalazione / intranasale - fluticasone, budesonide. Diminuzione della concentrazione di telaprevir (induzione dell'isoenzima CYP3A); un aumento della concentrazione di fluticasone e budesonide (inibizione dell'isoenzima CYP3A). Il desametasone sistemico attiva l'isoenzima CYP3A e può ridurre il plasma plasma telaprevir. Questo può portare a una perdita dell'effetto terapeutico di telaprevir. Questa combinazione deve essere presa con cautela o considerare la possibilità di assumere farmaci alternativi. Con l'assunzione simultanea di fluticasone o budesonide con telaprevir, è possibile un aumento dei livelli ematici di fluticasone e budesonide, il che porta a una significativa riduzione della concentrazione di cortisolo nel siero. Non è consigliabile la somministrazione di fluticasone o budesonide insieme a telaprevir. La ricezione di fluticasone o budesonide contemporaneamente a telaprevir è giustificata solo se i benefici derivanti dall'assunzione di questi farmaci superano il possibile rischio.

Bloccanti dei recettori dell'endotelina

Bosentan. Aumento delle concentrazioni di bosentan; diminuzione della concentrazione di telaprevir (induzione dell'isoenzima CYP3A da parte di bosentan, inibizione dell'isoenzima CYP3A da parte di telaprevir). Se assunto contemporaneamente a telaprevir, la concentrazione di bosentan può aumentare. Bisogna fare attenzione. Si raccomanda di monitorare le condizioni cliniche del paziente.

Trattamento dell'HIV: inibitori della proteasi dell'HIV

Atazanavir / Ritonavir *. Diminuzione dell'esposizione a telaprevir - AUC - 0.8 (0.76-0.85), С_max - 0,79 (0,74-0,84), С_min - 0,85 (0,75-0,98); un aumento dell'esposizione ad atazanavir - AUC - 1,17 (0,97-1,43), C_max - 0,85 (0,73-0,98), С_min - 1,85 (1,4-2,44) (inibizione dell'isoenzima CYP3A mediante telaprevir). In uno studio sulle interazioni farmacologiche in volontari sani, l'assunzione di telaprevir insieme a atazanavir / ritonavir è stata accompagnata da una riduzione dell'effetto sistemico di telaprevir nello stato di equilibrio del 20% e un aumento dell'effetto sistemico di atazanavir nello stato di equilibrio del 17%. Si raccomanda il monitoraggio clinico e di laboratorio della concentrazione di bilirubina.

Darunavir / Ritonavir *. Riduzione dell'esposizione a telaprevir - AUC - 0,65 (0,61-0,69), С_max - 0,64 (0,61-0,67), С_min - 0,68 (0,63-0,74); diminuzione dell'esposizione di darunavir - AUC - 0.6 (0.57-0.63), С_max - 0.6 (0.56-0.64), С_min - 0,58 (0,52-0,63) (il meccanismo di interazione è sconosciuto). In uno studio sulle interazioni farmacologiche in volontari sani, l'assunzione di telaprevir insieme a darunavir / ritonavir è stata accompagnata da una riduzione dell'effetto sistemico di telaprevir nello stato di equilibrio del 35% e una diminuzione dell'effetto sistemico di darunavir nello stato di equilibrio del 40%. La somministrazione simultanea di darunavir / ritonavir e telaprevir non è raccomandata (vedere "Precauzioni").

Fosamprenavir / ritonavir *. Riduzione dell'esposizione a telaprevir - AUC - 0,68 (0,63-0,72), С_max - 0,67 (0,63-0,71), С_min - 0,7 (0,64-0,77); Riduzione dell'esposizione ad amprenavir - AUC - 0,53 (0,49-0,58), С_max - 0,65 (0,59-0,7), С_min - 0,44 (0,4-0,5) (meccanismo di interazione sconosciuto). In uno studio sulle interazioni farmacologiche in volontari sani, l'assunzione di telaprevir con fosamprenavir / ritonavir è stata accompagnata da una riduzione del 32% dell'esposizione sistemica a telaprevir allo stato di equilibrio e di una diminuzione del 47% dell'esposizione sistemica al fosamprenavir allo stato di equilibrio. Non è raccomandato prendere fosamprenavir / ritonavir e telaprevir contemporaneamente (vedere "Precauzioni").

Lopinavir / ritonavir *. Riduzione dell'esposizione a telaprevir - AUC - 0,46 (0,41-0,52), С_max - 0,47 (0,41-0,52), С_min - 0,48 (0,4-0,56); esposizione a lopinavir - invariato - AUC - 1.06 (0.96-1.17), С_max - 0,96 (0,87-1,05), C_min - 1,14 (0,96-1,36) (meccanismo di interazione sconosciuto). In uno studio sulle interazioni farmacologiche in volontari sani, l'assunzione di telaprevir insieme a lopinavir / ritonavir è stata accompagnata da una riduzione del 54% nell'esposizione sistemica a telaprevir nello stato di equilibrio e l'effetto sistemico di lopinavir nello stato di equilibrio non è cambiato. Non raccomanda la somministrazione contemporanea di lopinavir / ritonavir e telaprevir (vedere "Precauzioni").

Trattamento dell'HIV: inibitori della trascrittasi inversa

Efavirenz *. Riduzione dell'esposizione a telaprevir (1125 mg ogni 8 ore) - AUC - 0.82 (0.73-0.92), C_max - 0,86 (0,76-0,97), С_min - 0,75 (0,66-0,86); riduzione dell'esposizione a efavirenz (+ telaprevir 1125 mg ogni 8 ore) - AUC - 0.82 (0.74-0.9), C_max - 0,76 (0,68-0,85), С_min - 0,9 (0,81-1,01) (induzione dell'isoenzima CYP3A da parte di efavirenz). In uno studio sulle interazioni farmacologiche in volontari sani, l'assunzione di telaprevir (1125 mg ogni 8 ore) contemporaneamente a efavirenz è stata accompagnata da una diminuzione dell'esposizione sistemica a efavirenz in uno stato di equilibrio del 18% e l'esposizione sistemica a telaprevir in uno stato di equilibrio è diminuita del 18% rispetto all'assunzione di telaprevir a 750 mg ogni 8 ore

Etravirina. Riduzione dell'esposizione a telaprevir (750 mg ogni 8 ore) - AUC - 0.84 (0.71-0.98), C_max - 0,9 (0,79-1,02), C_min - 0,75 (0,61-0,92); esposizione a etravirina (+ telaprevir 750 mg ogni 8 ore) - nessuna variazione - AUC - 0,94 (0,85-1,04), C_max - 0,93 (0,84-1,03), C_min - 0,97 (0,86-1,1). Negli studi sulle interazioni farmacologiche in volontari sani, è stato dimostrato che C_ss Il telaprevir plasmatico è ridotto del 16%, che non è considerato clinicamente significativo. Non è stato rilevato alcun effetto clinicamente significativo di questa interazione farmacologica sulla concentrazione plasmatica di etravirina. Non è necessario un aggiustamento della dose durante l'assunzione di etravirina e telaprevir.

Rilpivirina. Riduzione dell'esposizione a telaprevir (750 mg ogni 8 ore) - AUC - 0,95 (0,76-1,18), C_max - 0,97 (0,79-1,21), C_min - 0,89 (0,67-1,18); aumento dell'esposizione a rilpivirina (+ telaprevir 750 mg ogni 8 ore) - AUC - 1,78 (1,44-2,2), С_max - 1,49 (1,2-1,84), С_min - 1,93 (1,55-2,41). In uno studio sulle interazioni farmacologiche in volontari sani durante l'assunzione di telaprevir e rilpivirina C_ss telaprevir è diminuito del 5%, C_ss Rilpivirin in plasma è aumentato di 1.78 volte. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative. Non è necessario un aggiustamento della dose durante il trattamento con rilpivirina e telaprevir.

Tenofovir disoproxil fumarato. Esposizione di telaprevir - nessun cambiamento - AUC - 1 (0.94-1.07), С_max - 1,01 (0,96-1,05), С_min - 1,03 (0,93-1,14); un aumento dell'esposizione a tenofovir disoproxil fumarato - AUC - 1.3 (1.22-1.39), C_max - 1.3 (1.16-1.45), С_min - 1.41 (1.29-1.54) (effetto sul trasporto della P-gp nell'intestino). In uno studio sulle interazioni farmacologiche in volontari sani, l'assunzione di telaprevir insieme a tenofovir disoproxil fumarato è stata accompagnata da un aumento dell'esposizione sistemica a tenofovir disoproxil fumarato di circa il 30%. Si raccomanda di monitorare attentamente le condizioni cliniche e i parametri di laboratorio del paziente.

Abacavir, zidovudina. L'interazione non è stata studiata. L'effetto di telaprevir su UDP-GT non può essere valutato. Telaprevir può influenzare la concentrazione di abacavir e zidovudina nel sangue.

Inibitore del trasferimento a catena molecolare di Integrase

Raltegravir. Esposizione di telaprevir - nessun cambiamento - AUC - 1.07 (1-1.15), С_max - 1,07 (0,98-1,16), С_min - 1,14 (1,04-1,26); aumento dell'esposizione a raltegravir - AUC - 1,31 (1,03-1,67), С_max - 1,26 (0,97-1,62), C_min - 1,78 (1,26-2,53). Non è necessario un aggiustamento della dose quando si assumono raltegravir e telaprevir.

Inibitori della riduttasi HMG-CoA

Atorvastatina *. Aumento dell'esposizione ad atorvastatina - AUC - 7.88 (6.82-9.07), C_max - 10.3 (8.74-12.85) (inibizione dell'isoenzima CYP3A4). Se assunto contemporaneamente a telaprevir, l'effetto sistemico di atorvastatina aumenta di 8 volte. L'uso simultaneo di atorvastatina e telaprevir è controindicato.

Fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina. Aumento dell'esposizione alle statine. L'amministrazione simultanea è raccomandata con cautela. Se assunti contemporaneamente, le condizioni cliniche del paziente devono essere monitorate. Vedi anche "Controindicazioni" per un elenco di inibitori della reduttasi HMG-CoA, che sono controindicati contemporaneamente a telaprevir.

Etinilestradiolo *, noretindrone. Diminuzione dell'esposizione all'etinilestradiolo - AUC - 0,72 (0,69-0,75), С_max - 0,74 (0,68-0,8), С_min - 0,67 (0,63-0,71); esposizione noretindrone - nessun cambiamento - AUC - 0.89 (0.86-0.93), С_max - 0,85 (0,81-0,89), С_min - 0,94 (0,87-1) (meccanismo di interazione sconosciuto). Se assunto contemporaneamente a telaprevir, l'esposizione sistemica all'etinilestradiolo è ridotta del 28%. Quando si utilizzano i contraccettivi a base di estrogeni durante il trattamento con telaprevir, devono essere scelti metodi contraccettivi alternativi non ormonali. Se il paziente riceve una terapia ormonale sostitutiva con estrogeni, devono essere monitorati i segni clinici di carenza di estrogeni.

Ciclosporina *, sirolimus, tacrolimus *. Aumento dell'esposizione alla ciclosporina - AUC - 4,64 (3,9-5,51), C_max - 1,32 (1,08-1,6); aumento dell'esposizione a sirolimus; aumento dell'esposizione a tacrolimus - AUC - 70,3 (52,9-93,4), С_max - 9,35 (6,73-13) (inibizione dell'isoenzima CYP3A, inibizione delle proteine ​​di trasporto.Quando assunto simultaneamente con telaprevir, le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, sirolimus e tacrolimus possono aumentare notevolmente.In questo caso, ridurre significativamente la dose di immunosoppressori e aumentare l'intervallo di dosaggio Si raccomanda di controllare la concentrazione di immunosoppressori nel sangue, la funzionalità renale e gli effetti collaterali degli immunosoppressori.Tacrolimus può aumentare l'intervallo QT.Non raccomandato per i candidati al trapianto telaprevir organo (vedi "Precauzioni").

Salmeterol. Aumento della concentrazione di salmeterolo (inibizione dell'isoenzima CYP3A). Se usato contemporaneamente a telaprevir, la concentrazione di salmeterolo può aumentare. La ricezione simultanea di telaprevir e salmeterolo non è raccomandata. Questa combinazione può aumentare il rischio di effetti avversi cardiovascolari del salmeterolo, compreso il prolungamento dell'intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.

Agenti ipoglicemizzanti per somministrazione orale

Repaglinide. Aumentare l'esposizione alla repaglinide. La ricezione simultanea di questi farmaci è raccomandata con cautela. Se assunti contemporaneamente, le condizioni cliniche del paziente devono essere monitorate.

Metadone. Riduzione dell'esposizione a R-metadone - AUC - 0,71 (0,66-0,76), С_max - 0,71 (0,66-0,76), С_min - 0,69 (0,64-0,75) (nessun effetto sulla concentrazione di R-metadone non legato. Spostamento del metadone dall'associazione con proteine ​​plasmatiche). Se assunto contemporaneamente a telaprevir, la concentrazione di metadone è ridotta del 29%. All'inizio dell'uso simultaneo di un aggiustamento della dose di metadone con telaprevir non è richiesto. Tuttavia, si raccomanda di monitorare le condizioni cliniche dei pazienti, dal momento che durante la terapia di mantenimento, alcuni pazienti possono aver bisogno di un aggiustamento della dose di metadone. Vengono descritti i casi di prolungamento dell'intervallo QT e l'insorgenza di tachicardia ventricolare di tipo "pirouette" durante il trattamento con metadone.

Buprenorfina. Esposizione alla buprenorfina - invariata - AUC - 0.96 (0.84-1.1), С_max - 0.8 (0.69-0.93), С_min - 0,94 (0,87-1,3). Non è necessario un aggiustamento della dose durante l'assunzione di buprenofina e telaprevir.

Sildenafil, tadalafil, vardenafil. Aumento della concentrazione di inibitore della PDE-5 (inibizione dell'isoenzima CYP3A). L'uso simultaneo di sildenafil e vardenafil con telaprevir non è raccomandato. Per il trattamento della disfunzione erettile può essere assunto con cautela tadalafil in una singola dose non superiore a 10 mg (non più di 1 volta in 72 ore). Allo stesso tempo, gli effetti avversi degli inibitori della PDE-5 dovrebbero essere attentamente controllati. Nel trattamento dell'ipertensione polmonare, la somministrazione concomitante di sildenafil o tadalafil e telaprevir è controindicata.

Inibitori della pompa protonica

Esomeprazolo. Esposizione a telaprevir - nessuna variazione - AUC - 0.98 (0.91-1.05), C_max - 0,95 (0,86-1,06). Poiché l'esomeprazolo non influisce sul plasma plasma telaprevir, gli inibitori della pompa protonica possono essere assunti senza aggiustamento della dose.

overdose

Sintomi: durante l'assunzione di telaprevir in una dose di 1875 mg ogni 8 ore per 4 giorni, sono state osservate le seguenti reazioni avverse: nausea, mal di testa, diarrea, perdita di appetito, perversione del gusto e vomito.

Trattamento: non esiste un antidoto specifico per telaprevir. Il trattamento del sovradosaggio comprende misure di supporto generali, tra cui monitoraggio dei segni vitali e dello stato clinico del paziente. Se necessario, il principio attivo non aspirato viene rimosso stimolando il vomito o lavando lo stomaco. Anche la ricezione di carbone attivo è efficace.

Non è noto se telaprevir venga rimosso dalla dialisi peritoneale o dall'emodialisi.

Via di somministrazione

Precauzioni per la sostanza telaprevir

Generale. Telaprevir deve essere usato solo in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina, altrimenti il ​​trattamento risulterà inefficace. La dose di telaprevir non può essere ridotta, dal momento che Questo può portare al fallimento del trattamento.

Telaprevir non può essere usato in monoterapia né con il peginterferone alfa né con la sola ribavirina.

Prima di iniziare la terapia con telaprevir, è necessario studiare le istruzioni per l'uso di peginterferone alfa e ribavirina. Non ci sono dati clinici sull'uso di telaprevir in pazienti che non hanno avuto l'effetto della terapia, incluso l'inibitore della proteasi di HCV NS3 / 4A o la riapplicazione. Se è necessario interrompere l'uso di telaprevir a causa di reazioni avverse gravi indesiderate ai farmaci o di risposta virologica insufficiente, non è possibile riprendere il trattamento con telaprevir.

Rash. Il trattamento con una combinazione di telaprevir, peginterferone alfa e ribavirina ha mostrato forme gravi di reazioni cutanee (inclusa la necrolisi epidermica tossica), potenzialmente in grado di mettere in pericolo la vita del paziente o causare la morte. Esiti letali sono stati osservati in pazienti con rash progressivo, accompagnati da manifestazioni sistemiche, continuando a ricevere telaprevir come parte della terapia di associazione dopo che è stata rilevata una grave eruzione cutanea.

Durante gli studi clinici controllati verso placebo della fase 2 e 3, sono stati osservati casi di eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) nello 0,4% dei pazienti. I casi di sindrome di Stevens-Johnson sono stati riportati in meno dello 0,1% dei pazienti. In tutti i casi, l'eruzione è stata risolta dopo l'interruzione della terapia. Il paziente deve essere informato sulla probabilità di sviluppare una grave eruzione cutanea e sulla necessità di consultare il proprio medico se compaiono nuove lesioni o se aumenta la gravità di un rash già esistente.

Raccomandazioni per valutare la gravità e la correzione dell'eruzione

Lieve eruzione cutanea Eruzione localizzata e / o eruzione localizzata con una lesione su una parte limitata della superficie corporea (può comparire su diverse aree isolate del corpo). La progressione dell'eruzione deve essere monitorata fino alla completa risoluzione dei sintomi.

Rash moderato. Eruzione diffusa che copre ≤ 50% della superficie corporea. La progressione dell'eruzione cutanea o dei sintomi sistemici deve essere monitorata fino alla scomparsa dell'eruzione. Prendi in considerazione il consiglio di un dermatologo. Se l'eruzione si sviluppa, prendere in considerazione l'interruzione di telaprevir. Se un'eruzione moderatamente grave continua a svilupparsi e non migliora entro 7 giorni dopo l'interruzione di telaprevir, sospendere l'uso di ribavirina. Potrebbe essere necessario interrompere l'assunzione di ribavirina in precedenza se l'eruzione cutanea progredisce significativamente dopo l'interruzione di telaprevir. Puoi continuare a utilizzare peginterferone alfa, tranne nei casi in cui, per ragioni mediche, devi smettere di usare peginterferone alfa. In caso di progressione di rash da moderato a grave (con una lesione> 50% dell'area corporea), è necessario interrompere definitivamente l'assunzione di telaprevir.

Grave eruzione. L'eruzione colpisce> 50% della superficie corporea o è associata a sintomi sistemici significativi, vesciche, vesciche, ulcere sulle membrane mucose, danni agli organi bersaglio, distacco dell'epidermide. Dovresti interrompere immediatamente l'assunzione di telaprevir, consultare un dermatologo, monitorare le condizioni del paziente fino alla scomparsa dell'eruzione. La terapia con ribavirina e peginterferone alfa può essere proseguita. Se non si riscontrano miglioramenti nelle condizioni del paziente entro 7 giorni dopo la sospensione di telaprevir, si raccomanda la sospensione simultanea o sequenziale temporanea o permanente di ribavirina e / o peginterferone alfa. Per ragioni mediche, potrebbe essere necessario interrompere o annullare la ribavirina e / o il peginterferone alfa prima.

Diagnosi o sospetto di rash bolloso generalizzato, sindrome DRESS, sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica, pustole esantemidica acuta generalizzata, eritema polimorfo essudativo. Sintomi della sindrome di Stevens-Johnson: eruzione cutanea comune e grave con desquamazione della pelle, che può essere accompagnata da febbre, sintomi simil-influenzali, vesciche in bocca, area degli occhi e / o sui genitali. Interrompere immediatamente l'uso di telaprevir, peginterferone alfa e ribavirina e consultare un dermatologo per un consiglio. È anche necessario considerare la possibilità di cancellare altri farmaci accettati con effetti collaterali sotto forma di gravi eruzioni cutanee.

Non è possibile riprendere il trattamento con telaprevir di nuovo dopo la sua cancellazione.

Anemia. L'uso di telaprevir in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina aumenta l'incidenza di anemia, compresa grave. Si raccomanda di monitorare la concentrazione di Hb prima e durante la terapia.

In caso di annullamento della ribavirina dovuta allo sviluppo di anemia, la terapia con telaprevir deve essere interrotta. Con il ritiro di telaprevir a causa dello sviluppo di anemia, i pazienti possono continuare il trattamento con ribavirina e peginterferone alfa durante il periodo prescritto.

Il trattamento con ribavirina può essere ripreso secondo le raccomandazioni sull'uso di ribavirina. Non è possibile ridurre la dose di telaprevir e riprendere il trattamento con telaprevir se è stato annullato.

Anemia. Lo sviluppo di anemia è stato segnalato con peginterferone alfa e ribavirina. L'aggiunta di telaprevir a peginterferone alfa e ribavirina è associata ad un'ulteriore riduzione della concentrazione di Hb. La diminuzione del livello di emoglobina si è verificata durante le prime 4 settimane di trattamento, raggiungendo i valori più bassi alla fine del trattamento con telaprevir. Dopo aver interrotto telaprevir, il contenuto di Hb è gradualmente tornato ai livelli osservati con peginterferone alfa e ribavirina. Valori di Hb ≤10 g / dl sono stati osservati nel 36% dei pazienti che hanno ricevuto un trattamento combinato con telaprevir rispetto al 17% dei pazienti che ricevevano solo peginterferone alfa e ribavirina. Negli studi clinici è stata osservata una riduzione della Hb ≤ 10 g / dL in tempi precedenti nei pazienti trattati con telaprevir in associazione con quelli trattati con peginterferone alfa e ribavirina: 56 giorni (intervallo 8-365 giorni) rispetto a 63 giorni (intervallo 13 -341 giorni), rispettivamente. Hb 3 valori;

- conta assoluta dei neutrofili> 1500 / mm 3;

- funzione tiroidea adeguatamente controllata (TSH);

- Cl creatinina calcolata ≥50 ml / min;

- concentrazione di potassio ≥3,5 mmol / l;

- albumina> 3,3 g / dl.

Le analisi del sangue generali (incluse le analisi dei leucociti) sono raccomandate per 2, 4, 8 e 12 settimane e quindi per ragioni cliniche.

Si raccomanda l'analisi del sangue biochimico (concentrazione di elettroliti, creatinina sierica, acido urico, enzimi epatici, bilirubina, TSH) con la stessa frequenza delle analisi del sangue generali o in accordo con le indicazioni cliniche.

Risposta inadeguata al trattamento I pazienti con una risposta insoddisfacente alla terapia antivirale devono interrompere il trattamento.

Uso di telaprevir in combinazione con peginterferone alfa-2b. Tutti gli studi clinici di fase 3 sono stati condotti utilizzando peginterferone alfa-2a in combinazione con telaprevir e ribavirina. I dati sull'uso di telaprevir in combinazione con peginterferone alfa-2b in pazienti precedentemente trattati assente, e dati da utilizzare nei pazienti che non hanno ricevuto trattamento precedente, è limitata. I pazienti non hanno ricevuto trattamenti precedenti durante la terapia con peginterferone alfa 2a / ribavirina (n = 80) o peginterferone alfa-2b / ribavirina (n = 81) in combinazione con telaprevir in uno studio aperto notato SVR frequenza paragonabile. Tuttavia, i pazienti trattati con peginterferone alfa-2b, più spesso un aumento della carica virale, e sono meno probabilità di soddisfare i criteri di riduzione della durata complessiva della terapia.

L'uso di telaprevir nel trattamento di altri genotipi di HCV. Non ci sono dati clinici sufficienti sul trattamento di pazienti con altri genotipi HCV rispetto al primo. A questo proposito, l'uso di telaprevir in pazienti con altri genotipi HCV, in aggiunta al 1 °, non è raccomandato.

Uso in pazienti con malattia epatica avanzata. Ipoalbuminemia e ridotto numero di piastrine sono state notate come precursori di gravi complicanze della malattia del fegato, oltre che nel trattamento di interferoni (tra cui insufficienza epatica, infezioni batteriche gravi). Inoltre, i pazienti con queste caratteristiche che hanno ricevuto telaprevir in associazione a peginterferone e ribavirina hanno presentato un'alta incidenza di anemia. Telaprevir in combinazione con interferone peghilato e ribavirina non è raccomandato per l'uso in pazienti con indicatori di piastrine 3 e / o albumina 10 punti in Child-Pugh) o cirrosi scompensata (ascite, sanguinamento dovuto ipertensione portale, encefalopatia o ittero non causato sindrome di Gilbert) non studiato Pertanto, l'uso di telaprevir in questi pazienti non è raccomandato.

L'uso di telaprevir non è inoltre studiato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica di gravità moderata (grado B, 7-9 punti sulla scala di Child-Pugh). La dose raccomandata di telaprevir per questa categoria di pazienti non è stata stabilita. Pertanto, la nomina di telaprevir in questa categoria di pazienti non è raccomandata.

Vedi le descrizioni di peginterferone alfa e ribavirina, che devono essere somministrate contemporaneamente a telaprevir.

Trapianti. Sono stati condotti studi sull'uso di telaprevir in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina dei pazienti con HCV genotipo 1 che sono stati sottoposti a trapianto di fegato senza cirrosi, con innesto epatica stabile tacrolimus o ciclosporina A. Il profilo di sicurezza per il trattamento di pazienti non precedentemente trattati con la terapia e anche già ricevuto il suo trapianto donatore esposto, sotto costante introduzione immunodspressantov tacrolimus o ciclosporina un profilo di sicurezza era comparabile nei pazienti non sottoposto a trapianto.

Non ci sono dati clinici su pazienti telaprevir trattamento in associazione con peginterferone alfa e ribavirina prima del trapianto o in periodo di peritransplantatsionnom.

Co-infezione da HCV / HIV (virus dell'immunodeficienza umana). L'uso di telaprevir in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina di pazienti con HCV / HIV co-infezione è stata valutata in uno studio su pazienti con infezione da HIV, mentre un gruppo di pazienti non aveva ricevuto alcuna terapia antiretrovirale, un altro gruppo - ha ricevuto. Il profilo di sicurezza di telaprevir nel trattamento di pazienti coinfettati che non hanno precedentemente ricevuto o sono stati sottoposti a terapia antiretrovirale con telaprevir era profilo di sicurezza nel trattamento di pazienti monoinfitsirovannyh (solo HCV). Le eccezioni erano pazienti che ricevono la terapia antiretrovirale, allo stesso tempo atazanavir / ritonavir, in cui v'è stato un aumento transitorio della concentrazione di bilirubina nel 2 ° settimana di trattamento. La concentrazione di bilirubina è tornata alla normalità entro la 12a settimana di trattamento.

Infezione concomitante con HCV / HBV (virus dell'epatite B). Non ci sono dati sull'uso di telaprevir in pazienti con infezione da HCV / HBV coesistente.

Usare nei bambini Telaprevir non è raccomandato per l'uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età, dal momento che la sicurezza e l'efficacia di questa popolazione non sono state stabilite.

Malattie della ghiandola tiroidea. Durante la terapia di combinazione, compresi Telaprevir può aumentare la concentrazione ematica di TSH, che può indicare un'esacerbazione o reiterazione del preesistente o trasferiti in passato ipotiroidismo o ipotiroidismo si verifica de novo. La concentrazione di TSH nel sangue deve essere monitorata prima e durante il trattamento con una combinazione di telaprevir. Il trattamento viene effettuato in accordo con la convenienza clinica, incl. può richiedere un aggiustamento della dose della terapia sostitutiva con ormone tiroideo in pazienti con ipotiroidismo preesistente.

Informazioni importanti su alcuni degli eccipienti inclusi nelle compresse di telaprevir. Questa forma di dosaggio contiene 2,3 mg di sodio in una compressa, che deve essere presa in considerazione quando si trattano pazienti a dieta con un contenuto di sodio controllato.

Influenza sulla capacità di guidare veicoli, meccanismi. Telaprevir non ha o ha scarso effetto sulla capacità di guidare veicoli e di lavorare con meccanismi. Sono stati condotti studi rilevanti. Svenimento e retinopatia sono stati riportati in alcuni pazienti che assumevano telaprevir, che deve essere preso in considerazione quando si valuta la capacità del paziente di guidare o lavorare con meccanismi.