Cirrosi biliare primitiva

ACCADEMIA MEDICA DI STATO OMSK

PRESIDENZA: terapia ospedaliera con un ciclo di endocrinologia

Head. Dipartimento: MD, Professor Sovalkin V.I.

Docente: Dottore di ricerca, Ass. Smirnova L.M.

Giustificazione della diagnosi e del trattamento del paziente:

Goncharov Sergey Vladimirovich, 49 anni (23.11.1964.)

Malattia primaria: Cirrosi biliare primitiva, lo stadio del decorso clinico sviluppato.

Complicazioni della diagnosi principale:. Cardiomiopatia metabolica. CHF 1. FC 1

Patologia concomitante: Colecistite cronica, esacerbazione. Pancreatite cronica Pancreas corpo cistico. Gastrite cronica, aggravamento. Duodenite cronica, esacerbazione. Malattia diverticolare del colon: più diverticoli del colon. Emorroidi croniche. Fibrosi postinfiammatoria del lobo superiore del polmone destro. DN 0-1.

604 gruppo, Facoltà di Medicina Generale.

Diagnosi differenziale e giustificazione della diagnosi

Nel quadro clinico della malattia in questo paziente, si possono distinguere le seguenti sindromi:

- Sindrome colestasi: prurito della pelle di moderata intensità, aggravato dalla sera, la pelle è itterica; B / x analisi del sangue dal 02.21.2014 - AlAT 96 unità / l., ALP 547 unità / l.

- Sindrome addominale del dolore: disturbi del dolore nell'addome, principalmente nella regione iliaca destra.

La sindrome principale

Il piombo in questo caso particolare è la sindrome da colestasi, che si manifesta con ostruzione dei dotti biliari extraepatici, colangite sclerosante primaria, epatite virale cronica, epatite autoimmune e cirrosi biliare primitiva. A questo proposito, la malattia del paziente Goncharova S.V. dovrebbe differenziare:

Colangite sclerosante primitiva e ostruzione dei dotti biliari extraepatici. Quando si esegue la colangiografia endoscopica nel 2005. dati non ricevuti per conferma della diagnosi.

Epatite virale cronica. Deve essere confermato laboratorio. Esami del sangue per HbsAg e aHCV del 21/02/2014: aHCV- negativo. HbsAg - negativo.

Epatite autoimmune. La diagnosi è confermata in laboratorio. I risultati dell'indagine del 2008 sui marcatori di epatite autoimmune sono negativi.

Cirrosi biliare primitiva.

Dicono a favore della cirrosi biliare primaria i dati di studi di laboratorio e strumentali: - B / x analisi del sangue dal 02.21.2014 - Informazioni. colesterolo - 7,06 mmol / l., AlAT 96 e / l., ALP 547 unità / l, GGT 263 unità / l. - Nel 2008 un risultato positivo è stato ottenuto durante il test per l'antigene M2

Dopo la diagnosi differenziale della malattia del paziente sottoposto a supervisione, Goncharova S.V. impostare la seguente diagnosi clinica:

Malattia primaria: Cirrosi biliare primitiva, lo stadio del decorso clinico sviluppato.

Complicazioni della diagnosi principale:. Cardiomiopatia metabolica. CHF 1. FC 1

Giustificazione della diagnosi

La diagnosi di "Cirrosi biliare primitiva"Conferma:

-denunce a: dolori dolorosi nel giusto ipocondrio con irradiazione alla parte bassa della schiena, aggravata dopo aver mangiato, prurito della pelle, intensità moderata, aggravata di sera, debolezza generale, affaticamento

-dati dei metodi di ricerca di laboratorio e strumentali: -B / x analisi del sangue dal 02.21.2014 - Informazioni. colesterolo - 7,06 mmol / l., AlAT 96 e / l., ALP 547 unità / l, GGT 263 unità / l. - Nel 2008 un risultato positivo è stato ottenuto durante il test per l'antigene M2

Trattiamo il fegato

Trattamento, sintomi, droghe

Storia della cirrosi biliare primitiva

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5. -: (70.4 /), (89.1 /), (262 /).

6. () -,,, (462 /) (5.63 /),, (262 /).

Rp.: Cappucci. Omeprosoli 0,02

Rp.: Cappucci. Veroshperoni 0.1

Rp.: Cappucci. Urodesi 0,25

Rp.: Dr. Pankriatini 25 ED

Rp.: Sol. Sterofundini 500ml

Rp.: Tab. Anaprilini 0,04

Rp.: Sol. Furosimidi 100 ml

Matrice IU 22 X. 0,1403

: 14.0 (N 15) 12.0 (N 12.5) 8.2 (N 10) 6.62 (N 5 - 6)

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2. Cappucci. Omeprosoli 0,02

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5. Dr. Pankriatini 25 ED 2 3 /.

6. Sol. Sterofundini 500ml 1 /.

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8. Sol. Furosimidi 100ml 1 /

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Circa l'articolo

Per la citazione: Kaplan MM, Gershvin M.E. Cirrosi biliare primitiva // carcinoma mammario. 2007. №23. P. 1747

La cirrosi biliare primitiva (PBC) è una malattia epatica autoimmune lentamente progressiva che si verifica prevalentemente nelle donne. Molto spesso la cirrosi biliare si sviluppa tra i 40 ei 50 anni e molto raramente nelle persone di età inferiore ai 25 anni. L'esame istologico mostra alterazioni infiammatorie nei tratti portale e distruzione autoimmune dei dotti biliari intraepatici. Ciò porta a un alterato flusso biliare e al ritardo delle sostanze tossiche nel fegato, che provoca una diminuzione della funzionalità epatica, fibrosi, cirrosi e insufficienza epatica.
Nella cirrosi biliare primaria, gli anticorpi anti-mitocondriali compaiono (nel 90-95% dei pazienti), spesso molto prima dei primi segni clinici della malattia. Una caratteristica inspiegabile della cirrosi biliare primitiva, come di molte altre malattie autoimmuni, è che, nonostante la presenza di mitocondri in tutte le cellule del corpo, il processo patologico è limitato al fegato. Gli antigeni mitocondriali, gli anticorpi a cui sono prodotti nella cirrosi biliare primaria, sono ben stabiliti [1].
Quadro clinico
La cirrosi biliare primitiva è attualmente diagnosticata in fasi molto più precoci rispetto agli anni precedenti (il 50-60% dei pazienti non ha manifestazioni cliniche al momento della diagnosi) [3,4]. Debolezza e prurito sono le lamentele iniziali più frequenti [5], presenti rispettivamente nel 21% e nel 19% dei pazienti [6,7]. Sintomi lievi si manifestano nella maggior parte dei pazienti entro 2-4 anni dall'insorgenza della malattia, mentre circa un terzo dei pazienti non presenta manifestazioni cliniche per molti anni [4,6]. La debolezza è stata osservata nel 78% dei pazienti ed è un'importante causa di disabilità [8,9]. L'intensità della debolezza non dipende dal grado di alterazione del fegato e attualmente non esistono metodi efficaci per trattarla. La comparsa di prurito (nel 20-70% dei casi) [10], di norma, è in anticipo sull'ittero di mesi o anni. Il prurito può essere localizzato o generale. Di solito è più pronunciato durante la notte e spesso aumenta con il contatto con lana e altri tessuti, oltre che con il calore. Le cause del prurito sono sconosciute, ma gli oppioidi endogeni possono avere un ruolo importante nel suo sviluppo. La gravità nell'ipocondrio destro è presente in circa il 10% dei pazienti [11].
Inoltre, i pazienti con cirrosi biliare primaria spesso soffrono di iperlipidemia, ipotiroidismo, osteopenia e malattie autoimmuni, tra cui la sindrome di Sjogren e lo scleroderma [12]. L'ipertensione portale di solito si sviluppa nelle ultime fasi della malattia, malassorbimento, insufficienza delle vitamine liposolubili e steatorrea solo in forme gravi. In rari casi, i pazienti vengono con ascite, encefalopatia epatica o sanguinamento dalle loro vene dilatate dall'esofago [13]. L'incidenza del cancro del fegato è aumentata nei pazienti con cirrosi biliare primitiva a lungo termine [14]. Altre malattie associate alla cirrosi biliare primaria sono la polmonite interstiziale, la celiachia, la sarcoidosi, l'acidosi tubulare renale, l'anemia emolitica e la trombocitopenia autoimmune.
L'esame generale di pazienti senza sintomi, di regola, non rivela caratteristiche, tuttavia, con il progredire della malattia, possono apparire pigmentazione della pelle, nevi e graffi. Lo xantelasma è osservato nel 5-10% dei pazienti e epatomegalia nel 70%. La splenomegalia precoce è raramente osservata, ma può svilupparsi con il progredire della malattia. L'ittero è anche una manifestazione tardiva. Nelle fasi avanzate, possono verificarsi atrofia dei muscoli temporali e prossimali degli arti, ascite ed edema.
Per la diagnosi di cirrosi biliare primaria attualmente esistono tre criteri: la presenza nel siero di anticorpi antimitocondri, enzimi epatici (principalmente fosfatasi alcalina) per più di 6 mesi e caratteristiche istologiche cambiamenti nel tessuto epatico. Per una diagnosi presuntiva, sono necessarie due delle tre modifiche elencate, per la finale, tutte e tre. Alcuni esperti ritengono che l'esecuzione di una biopsia epatica non sia necessaria. Allo stesso tempo, queste biopsie ci permettono di determinare la fase del processo, oltre a fornire un'opportunità per valutare l'efficacia del trattamento nel tempo. Gli anticorpi anti-mitocondriali sono assenti nel 5-10% dei pazienti, ma altrimenti non hanno differenze rispetto alla forma classica della malattia.
Manifestazioni morfologiche
La cirrosi biliare primitiva è divisa in quattro fasi istologiche. Va notato che anche in base ad una singola biopsia, un paziente può avere segni di tutte e quattro le fasi allo stesso tempo. Allo stesso tempo la diagnosi è stabilita sul più severo degli stadi attuali. La caratteristica della cirrosi biliare primaria è la distruzione asimmetrica dei dotti biliari nell'area delle triadi portale (Figura 1). Nel primo stadio, l'infiammazione è limitata all'area della triade portale, nel secondo il numero di dotti biliari normali diminuisce e il processo infiammatorio si estende oltre le triadi portale nel parenchima circostante. Al terzo stadio compaiono setti fibrosi che riuniscono triadi portali e al quarto stadio un tipico quadro istologico di cirrosi con siti di rigenerazione.
Corso clinico e prognosi
Attualmente, i pazienti sono significativamente più probabili di prima, al momento della diagnosi, non ci sono manifestazioni cliniche [15]. Come risultato di un precedente inizio di trattamento, la prognosi è migliorata. Dati di sopravvivenza che indicano una prognosi molto scarsa sono stati ottenuti in studi condotti diversi decenni fa quando non c'erano trattamenti efficaci. Ora la maggior parte dei pazienti con cirrosi biliare primitiva riceve un trattamento con ursodiolo [16,17], vengono anche usati altri farmaci [18-20]. Non meno del 25-30% dei pazienti con cirrosi biliare primitiva ha un'alta efficacia di ursodiolo [21], caratterizzata dalla normalizzazione dei parametri biochimici e dal miglioramento del quadro morfologico del fegato. Almeno il 20% dei pazienti che ricevono ursodiolo non presenta segni istologici di progressione della malattia entro 4 anni e in alcuni persino 10 o più anni [22]. In uno studio recente che ha incluso 262 pazienti con cirrosi biliare primitiva che hanno ricevuto ursodiolo per una media di 8 anni, la sopravvivenza dei pazienti con gli stadi 1 e 2 della malattia non differiva da quella nella popolazione generale [23].
Tuttavia, non tutti i pazienti con cirrosi biliare primitiva sono rilevati nelle prime fasi della malattia e pertanto l'efficacia del trattamento è ridotta [24]. Ad esempio, nello studio sopra menzionato, i pazienti con il 3 ° e 4 ° stadio della malattia hanno avuto un aumento significativo (fino a 2,2) rispetto al rischio relativo di morte o trapianto di fegato in generale, nonostante il trattamento con ursodiolo [23]. In uno studio che comprendeva 770 pazienti dell'Inghilterra settentrionale che avevano una diagnosi di cirrosi biliare primitiva dal 1987 al 1994, l'aspettativa di vita media o il tempo di trapianto di fegato era solo di 9,3 anni [6], non superiore al valore calcolato per pazienti che non hanno ricevuto il trattamento [25]. Non ci sono state differenze nell'aspettativa di vita tra pazienti con e senza manifestazioni cliniche della malattia al momento della diagnosi (questo non è coerente con i risultati di altri studi in cui i pazienti senza sintomi avevano un'aspettativa di vita significativamente più lunga) [3.28]. I fattori che riducevano la sopravvivenza erano l'ittero, la perdita irreversibile dei dotti biliari, la cirrosi e la presenza di altre malattie autoimmuni. In due studi, il tempo medio di progressione della malattia dallo stadio 1 o stadio 2 alla cirrosi tra i pazienti che non hanno ricevuto terapia farmacologica variava da quattro a sei anni [22,29]. Nei pazienti con cirrosi, i livelli sierici di bilirubina hanno raggiunto 5 mg / dl (35,5 μmol / L) in circa 5 anni. Né la presenza né il titolo degli anticorpi antimitocondriali non erano associati alla progressione della malattia, alla sopravvivenza del paziente e all'efficacia del trattamento [30].
eziologia
Fattori epidemiologici e genetici
La cirrosi biliare primitiva è più comune nell'Europa settentrionale. La sua frequenza varia notevolmente nelle diverse regioni, da 40 a 400 per milione [31-33]. La cirrosi biliare primitiva è molto più comune nei parenti più prossimi rispetto alla popolazione generale. I dati disponibili indicano che l'1-6% dei pazienti ha almeno un membro della famiglia affetto da questa malattia (il più delle volte tale legame è presente nelle coppie madre - figlia e sorella - sorella [34]. Nei gemelli monozigoti, la concordanza in relazione alla cirrosi biliare primaria è del 63% [35]. Allo stesso tempo, a differenza della maggior parte delle altre malattie autoimmuni, la cirrosi biliare primaria non è associata ad alcun allele del complesso maggiore di istocompatibilità [36]. Inoltre, con l'eccezione di una maggiore frequenza di polimorfismo del gene del recettore per la vitamina D, non sono stati rilevati altri fattori genetici associati ad un'aumentata incidenza di cirrosi biliare primitiva [37,38]. Il rapporto tra donne e uomini tra i pazienti è 10: 1. A differenza dello scleroderma, la cirrosi biliare primaria non è associata a compromissione dello sviluppo fetale [39], ma dati recenti indicano che la prevalenza delle donne tra i malati è dovuta all'aumentata frequenza della monosomia del cromosoma X nelle cellule linfoidi [40].
Fattori ambientali
Il mimetismo molecolare è, come molti ricercatori credono, un possibile meccanismo per lo sviluppo di un processo autoimmune in pazienti con cirrosi biliare primitiva [41]. Batteri, virus e sostanze chimiche possono essere potenziali fattori causali. Il più grande interesse è incatenato al batterio Escherichia coli, in particolare, a causa della disponibilità di dati su una frequenza più alta di infezioni del tratto urinario in pazienti con cirrosi biliare primaria e la persistenza di autoantigeni mitocondriali. Gli anticorpi del complesso della piruvato deidrogenasi umana reagiscono con l'analogo complesso di enzimi di E. coli.
Abbiamo studiato il batterio gram-negativo Novosphingobium aromaticivorans [42]. Questo batterio ha attirato la nostra attenzione per diversi motivi: è diffuso nell'ambiente; ha quattro molecole lipoiliche che sono estremamente simili agli autoantigeni lipoilati umani; può essere rilevato con l'uso della reazione a catena della polimerasi in circa il 20% delle persone; in grado di metabolizzare gli estrogeni in estradiolo attivo. Nei pazienti con cirrosi biliare primitiva, i titoli anticorpali delle molecole lipoiliche di N. aromaticivoransrans sono circa 1000 volte più alti di quelli delle molecole lipoiliche di E. coli; Tali anticorpi possono essere rilevati sia in pazienti senza sintomi sia in pazienti nelle prime fasi della malattia. Si assume anche il ruolo di altri batteri, tra lattobacilli e clamidia che hanno una certa somiglianza strutturale con gli antigeni self, ma la frequenza di titoli anticorpali e ad esso è significativamente inferiore per E. coli e N. aromaticivorans. È stato inoltre riportato che la cirrosi biliare primaria causa un virus della famiglia dei retrovirus, simile al virus del topo che causa tumori al seno [43], ma questi dati non sono stati confermati [44].
Un'altra possibile causa è l'esposizione a sostanze chimiche dall'ambiente. Recentemente, è stato dimostrato che sostanze chimiche simili al complesso piruvato deidrogenasi legano gli anticorpi isolati dal siero di sangue dei pazienti con cirrosi biliare primaria e l'affinità degli autoanticorpi con queste sostanze è spesso superiore a quella degli antigeni mitocondriali [45]. Molte di queste sostanze sono carboidrati alogenati, ampiamente distribuiti in natura, nonché contenuti in pesticidi e detergenti. Una di queste sostanze esterei bromohexanoate, quando combinati con albumina bovina sangue provoca mitocondriali alti titoli di anticorpi aventi caratteristiche quantitative e qualitative simili a quelle dell'anticorpo mitocondriale umano. Allo stesso tempo, se osservato per 18 mesi, il danno epatico negli animali non si è sviluppato [46,47]. Allo stato attuale, non è stato stabilito se tale immunizzazione chimica sia importante nello sviluppo della cirrosi biliare primaria.
Risposta autoimmune
Anticorpi anti-mitocondriale
antigeni mitocondriali per gli anticorpi sono membri di una famiglia di complessi ossigenasi acidi 2-oxo, incluse unità E2 piruvato deidrogenasi complesso complesso 2-osso complesso a catena ramificata deidrogenasi e digidrolipoamidny chetoglutarato deidrogenasi proteina legante [48]. Esistono somiglianze significative tra questi quattro autoantigeni, inoltre, tutti partecipano alla fosforilazione ossidativa e contengono acido lipoico. Nella maggior parte dei casi, gli anticorpi reagiscono con il complesso della piruvato deidrogenasi E2 (MPC - E2). Tutti gli antigeni si trovano nella matrice mitocondriale interna e catalizzano la decarbossilazione ossidativa dei chetoacidi (figura 2). Gli enzimi del gruppo E2 hanno una struttura comune. La parte periferica di questi enzimi è responsabile del legame dei componenti E1 ed E3 tra loro, mentre il C - terminale a cui è situato il centro attivo svolge attività aciltransferasica.
In generale, l'MPC - E2 è una grande struttura multidimensionale composta da circa 60 elementi interconnessi. Le sue dimensioni superano le dimensioni del ribosoma e ha bisogno dell'acido lipoico per il metabolismo del piruvato. La cirrosi biliare primitiva è l'unica malattia in cui vengono rilevate le cellule T e B che reagiscono con MAC-E2. In diversi studi che hanno utilizzato oligopeptidi e proteine ricombinanti, è stato dimostrato che l'epitopo principale con cui si legano gli anticorpi anti-mitocondriali si trova nella regione dei gruppi lipoilici. Inoltre, quando si utilizza autoantigeni ricombinanti nella diagnostica per determinare anticorpi mitocondriali è quasi univoco permette la diagnosi di cirrosi biliare primaria, o almeno, indica che la persona ha un significativo aumento del rischio di sviluppare cirrosi biliare primaria nei prossimi 5-10 anni [48 ]. Sebbene gli anticorpi antimitocondriali siano la forma predominante di autoanticorpi nella cirrosi biliare primitiva, quasi tutti i pazienti hanno un aumento del livello di immunoglobulina M.
Sebbene biliare meccanismo di rottura tratto è ancora chiaro, la specificità di alterazioni patologiche nel tratto biliare, la presenza di infiltrazione linfocitaria nei spazi portali e la presenza di antigeni di classe principale complesso II istocompatibilità reintegro tratto biliare suggeriscono che l'intenso processo autoimmune diretto verso l'epitelio dei dotti biliari. Vi sono ampie prove che la distruzione dei dotti biliari viene effettuata principalmente da linfociti T autoreattivi [49-51].
T-linfociti antimitocondriali
I linfociti T infiltranti il fegato nella cirrosi biliare primitiva sono specifici per MPC - E2 [49.50]. Inoltre, la frequenza di insorgenza dei precursori dei linfociti T CD4 + autoreattivi nel fegato e nei linfonodi regionali è 100-150 volte maggiore rispetto al flusso sanguigno [51]. Il contenuto di CD8 + T - linfociti, cellule natural killer e linfociti B, che reagiscono con MPC - E2, è anche più alto nel fegato rispetto al sangue. Uno studio dettagliato della molecola MPC-E2 ha rivelato che gli aminoacidi da 163 a 176 sono l'epitopo dei linfociti T. Questo sito si trova nell'area degli elementi lipoilici e nello stesso punto in cui gli autoanticorpi sono legati alla molecola MPC - E2. I linfociti T autoreattivi hanno recettori CD4, CD45RO, così come i recettori dei linfociti T dal gruppo a / b, e interagiscono con HLA - DR53. Studi più dettagliati hanno dimostrato che gli amminoacidi E, D e K nelle posizioni 170, 172 e 173, rispettivamente, sono necessari per i linfociti T autoimmuni per legarsi alle molecole di MPC-E2. Di particolare interesse è l'aminoacido K (lisina), poiché lega l'acido lipoico.
L'acido lipoico ha un legame disolfuro, che può essere facilmente distrutto, si trova sulla superficie della molecola. I linfociti T autoreattivi del sangue periferico che reagiscono con un epitopo sono rilevati solo in pazienti con stadi precoci della malattia, il che indica che con il progredire della malattia aumenta il numero di autoantigeni [51]. L'uso di tetrameri del principale complesso di istocompatibilità di classe I ha mostrato che i linfociti T CD8 + specifici per MAC-E2 sono 10-15 volte più comuni nel fegato rispetto al sangue. Lo studio accurato dell'epitopo per HLA-A * 0201 mostrato legame agli amminoacidi PDC-E2 165 da 174, che è, allo stesso sito, che è associato con autoanticorpi e T-linfociti. Questi dati indicano nuovamente elementi lipidici e acido lipoico come i siti di legame più importanti.
Cellule del dotto biliare e apoptosi
Il principale paradosso associato alla cirrosi biliare primaria è che le proteine mitocondriali sono presenti in tutte le cellule che hanno nuclei, mentre il processo autoimmune interessa solo l'epitelio dei dotti biliari. In questo contesto, le differenze nel metabolismo MPC-E2 durante l'apoptosi nelle cellule del dotto biliare e nelle cellule di controllo sono importanti. Tre recenti scoperte riguardanti queste differenze sono particolarmente importanti per la comprensione della cirrosi biliare primaria. Uno di questi fatti è che lo stato della cella, cioè se la lisina modificato lipoilovaya proteina regione E2 sotto l'influenza di glutatione durante l'apoptosi, determina la possibilità di comparsa di autoanticorpi PDC-E2 [52]. Il fatto successivo è che nelle cellule epiteliali il metabolismo MPC - E2 differisce da quello delle altre cellule del corpo - durante l 'apoptosi, il glutatione non si lega alla regione lisina - lipoilica. Infine, specifiche modificazioni lisina lipoilovoy interna regione PDC-E2 sotto l'azione di xenobiotici portato a verificarsi della reattività immunitaria dei sieri di pazienti che sottolinea nuovamente l'importanza della regione lipoilovoy lisina-stato [47,52-54]. Questi dati mostrano che le cellule del dotto biliare non sono solo "vittime" del processo autoimmune. Al contrario, essi stessi causano un processo autoimmune come risultato delle caratteristiche del metabolismo MPC-E2. Va anche notato che le cellule del dotto biliare sintetizzano un recettore della poliimmunoglobulina, che può essere un altro meccanismo per lo sviluppo di un processo autoimmune.
Anticorpi antinucleari
Gli autoanticorpi agli antigeni del nucleo sono rilevati in circa il 50% dei pazienti con cirrosi biliare primitiva e spesso anche in pazienti che non hanno anticorpi antimitocondriali. Molto spesso, gli anticorpi formano un anello attorno al nucleo, così come molte macchie formate da autoanticorpi verso GP210 e nucleoporin 62 nella regione dei nucleopori, nonché alla proteina nucleare sp100. Questa disposizione degli anticorpi è estremamente specifica per questa malattia [55].
Trattamento di sintomi e complicanze
pizzicore
La tabella 1 presenta i farmaci usati per il trattamento del prurito nei pazienti con cirrosi biliare primitiva [5,56,57].
osteoporosi
L'osteoporosi si sviluppa in circa un terzo dei pazienti [38,58]. Tuttavia, le forme gravi, che spesso portano a fratture ossee, sono ora raramente trovate [59.60]. Attualmente non ci sono trattamenti per le lesioni ossee nella cirrosi biliare primitiva, ad eccezione del trapianto di fegato. L'osteopenia può peggiorare durante i primi sei mesi dopo il trapianto, tuttavia, la densità minerale ossea ritorna alla linea di base dopo 12 mesi e migliora ulteriormente. L'alendronato può aumentare la densità minerale ossea, ma non vi sono prove della sua efficacia a lungo termine [61]. La terapia sostitutiva con estrogeni può ridurre la gravità dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa [62].
iperlipidemia
I lipidi nel sangue possono essere significativamente aumentati nei pazienti con cirrosi biliare primitiva [63], ma il rischio di morte per aterocirosi non aumenta [63]. Nella maggior parte dei casi, l'uso di farmaci che riducono il colesterolo non è necessario, tuttavia, nella nostra esperienza, le statine e l'ezetimib sono completamente sicuri.
Ipertensione portale
Al contrario, i pazienti con altre patologie epatiche in cui sanguinamento da varici esofagee solito si verifica nelle fasi successive, per i pazienti con primaria cirrosi biliare complicazione simile spesso nei primi stadi, prima dello sviluppo effettivo di ittero o cirrosi [64]. Al momento attuale, la legatura endoscopica e lo shunt portosistemico intraepatico transgiugulare con stenting hanno sostituito lo shunt splenorenale distale e sono stati implementati con l'inefficienza di quest'ultimo [65]. I pazienti possono vivere per molti anni dopo il sanguinamento senza trapianto di fegato [64,65].
Trattamento della malattia di base
Acido osssodesossicolico
L'acido ursodesossicolico (ursodiolo), che è un epimero dell'acido chenodesossicolico, è il 2% degli acidi biliari umani e ha un'attività coleretica. Ursodiol in una dose da 12 a 15 mg per kg di peso corporeo è l'unico farmaco approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento della cirrosi biliare primitiva (Tabella 2). Riduce i livelli di bilirubina, fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, colesterolo e immunoglobulina M nel siero del sangue [26,66]. Secondo il lavoro, in cui sono stati combinati i risultati di tre studi controllati, comprendenti un totale di 548 pazienti [26], l'ursodiolo ha ridotto significativamente la probabilità di trapianto o morte del fegato entro quattro anni [27]. Ursodiol è sicuro e ha una piccola quantità di effetti collaterali. In alcuni pazienti, aumento di peso, perdita di capelli e in rari casi si osservano diarrea e gonfiore. Ursodiol continua ad essere efficace nel trattamento da 10 anni [67]. Rallenta la progressione della fibrosi epatica nella cirrosi biliare primaria precoce [16,29] e lo sviluppo di varici esofagee (68), ma è inefficace nelle fasi successive della malattia.
L'ursodiolo rallenta il tasso di progressione della malattia nella maggior parte dei pazienti ed è altamente efficace nel 25-30% dei pazienti [21]. L'aspettativa di vita dei pazienti trattati con ursodiolo era simile a quella di un gruppo di età simile di persone sane quando osservato per 20 anni [71]. Tuttavia, la malattia spesso progrediva, il che richiedeva la nomina di ulteriori farmaci.
Colchicina e metotrexato
Questi farmaci vengono utilizzati per lungo tempo nel trattamento della cirrosi biliare primitiva, sebbene il loro ruolo non sia completamente chiaro. Colchicina riduce il livello di fosfatasi alcalina, ALT e AST siero secondo diversi studi prospettici in doppio cieco [72-74], ma è meno efficace di ursodiol [73]. Colchicina riduce l'intensità del prurito, in due studi, e migliorato istologia epatica, secondo una terza [73-75], mentre in un altro la colchicina non era efficace [76]. Una recente meta-analisi ha dimostrato che la colchicina riduce l'incidenza di gravi complicazioni della cirrosi e aumenta il tempo di trapianti di fegato [77].
In piccole dosi, usate nel trattamento della cirrosi biliare primitiva (0,25 mg / kg per settimana per via orale), il metotrexato può avere un effetto immunomodulatore, piuttosto che antimetabolico [78]. Secondo alcuni studi, il metotrexato migliora i parametri biochimici e l'immagine istologica del fegato quando è combinato con ursodiolo in pazienti con l'inefficacia di quest'ultimo. L'uso del metotrexato ha portato a una remissione persistente in alcuni pazienti con cirrosi biliare primaria precirrotica [19,20]. Allo stesso tempo, in altri studi, l'uso del metotrexato come monoterapia, così come in combinazione con ursodiolo, non era efficace [79-81]. Inoltre, secondo lo studio di 10 anni, pubblicato nel 2004, il tasso di sopravvivenza dei pazienti trattati con metotrexato e ursodiol era lo stesso di coloro che hanno ricevuto colchicina e ursodiol [75] e in linea con le aspettative, sulla base di un modello di Mayo [25]. In un terzo dei pazienti dopo 10 anni di trattamento, il numero di sintomi della cirrosi biliare primitiva era piccolo. Nessuno dei pazienti che erano nello stadio pre-cirrotico prima dell'inizio del trattamento ha sviluppato cirrosi [75]. Il metotrexato può causare polmonite interstiziale, simile a quella nei pazienti con artrite reumatoide.
Altre droghe
Budesonide migliora i parametri biochimici e riduce la gravità dei cambiamenti morfologici se usato in combinazione con ursodiolo, ma può esacerbare l'osteopenia [82-84]. Il prednisolone è inefficace e aumenta l'incidenza dell'osteoporosi [85]. La silimarina, il componente attivo del cardo mariano, è inefficace [86]. Bezafibrato (derivato fibrato utilizzato nel trattamento dell'ipercolesterolemia) ha migliorato i risultati dei test biochimici [87], e il tamoxifene riduce i livelli di fosfatasi alcalina, le due donne che hanno preso dopo un intervento chirurgico per il tumore al seno [88]. Sulindak ha migliorato i parametri biochimici in combinazione con ursodiolo [89]. Altri farmaci che sono, secondo una ricerca, o sono inefficienti o tossici, includono clorambucile [90] penicillamina [91], azatioprina [92] ciclosporina [93] malotilat [94], talidomide [95] e micofenolato mofetile [96].
Trapianto di fegato
Il trapianto di fegato può prolungare significativamente la vita dei pazienti con cirrosi biliare ed è l'unico trattamento efficace per i pazienti con insufficienza epatica [97]. La sopravvivenza è 92 e 85% in un anno e cinque anni, rispettivamente. La maggior parte dei pazienti non mostra segni di danni al fegato dopo l'intervento chirurgico, ma gli anticorpi anti-mitocondrio rimangono. La cirrosi biliare primitiva si ripresenta entro 3 anni nel 15% dei pazienti e entro 10 anni nel 30% [98].
Discussione sul trattamento
Il trattamento ottimale per la cirrosi biliare primaria non è stato ancora determinato. Per ogni paziente, l'approccio deve essere individuale. Il trattamento inizia con ursodiolo. La colchicina viene aggiunta se l'efficacia del trattamento con ursodiolo per un anno è insufficiente. Se la combinazione di ursodiolo e colchicina non è sufficientemente efficace nel trattamento per un anno, aggiungere metotrexato. Il trattamento è considerato efficace nella scomparsa del prurito, riducendo il livello di fosfatasi alcalina a valori che superano la norma di non più del 50%, nonché nel miglioramento del modello istologico secondo la biopsia epatica. Il metotrexato viene interrotto se non ha effetto nel corso di un anno. L'effetto positivo più probabile della somministrazione di colchicina e metotrexato in pazienti con un aumento del livello di fosfatasi alcalina di cinque o più volte rispetto alla norma e infiammazione portale e periportale intensiva.
Future direzioni di ricerca
L'assenza di un modello animale di cirrosi biliare primaria è un ostacolo allo studio di questa malattia. Gli studi sull'uomo hanno avuto lo scopo di spiegare il fatto che gli anticorpi ad antigeni mitocondriali ampiamente distribuiti colpiscono solo l'epitelio delle vie biliari. Gli studi hanno dimostrato che la modifica post-traduzionale dell'MPC-E2 porta a una percezione alterata di questa proteina da parte del sistema immunitario. È possibile, ad esempio, che una violazione del metabolismo lisina-lipoato in questi antigeni mitocondriali sia il meccanismo più importante che porta allo sviluppo di una reazione autoimmune. È anche probabile che questa reazione coinvolga ulteriormente l'epitelio delle vie biliari a causa delle proprietà biochimiche uniche dei dotti biliari, compresa la presenza di un recettore poliimmunoglobulinico sulle cellule epiteliali e le caratteristiche della loro apoptosi.

Estratto preparato da V.V. Iremashvili basato su articoli di Kaplan M.M., Gershwin M.E. Cirrosi biliare primitiva, New England Journal of Medicine 2005;
No. 353: pp. 1261-1273.

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Introduzione La capacità dei farmaci antisecretori di ridurre le manifestazioni cliniche di e da.