Capitolo VI
MALATTIE DELL'ACCUMULO
Le malattie di accumulo rappresentano un ampio gruppo di patologie ereditarie, basate su difetti nei sistemi enzimatici coinvolti negli scambi di lipidi, carboidrati e proteine. La selezione di un tale gruppo di malattie è condizionata, poiché al livello attuale esiste una classificazione patogenetica esatta. La violazione dei sistemi enzimatici porta all'accumulo dei corrispondenti metaboliti specifici negli elementi dei macrofagi con conseguente infiltrazione di organi e tessuti del corpo. Per le malattie da accumulo, i sintomi clinici tipici comprendono danni al sistema nervoso centrale, sistema muscolare, disturbi ossei, ingrossamento del fegato e milza. I sintomi clinici sono dovuti all'accumulo predominante di materiale patologico in un particolare organo. Tradizionalmente, alcune malattie di questo gruppo (malattia di Gaucher, malattia di Niemann-Pick) sono indicate come patologia ematologica, in quanto sono accompagnate da cambiamenti nel sangue e nel midollo osseo. Tali pazienti sono trattati in ospedali ematologici specializzati, allo stesso tempo, la malattia di Tay-Sachs dello stesso gruppo, ma con una lesione principale del sistema nervoso centrale, è considerata il lavoro degli psiconurologi. In alcuni casi, i cambiamenti ematologici sono espressi dalla comparsa di cellule anormali, come l'anomalia di Alder nella mucopolisaccaridosi.
La malattia più comune di accumulo nella pratica clinica è la malattia di Gaucher. La malattia fu descritta per la prima volta da P.E. Gaucher nel 1882. Si riferisce agli enzimi del metabolismo lipidico, sfingolipidosi, nei quali si accumula il glucocerebroside. Nel 1965, R. O. Brady e co-autori hanno scoperto che le principali violazioni sono nel primo stadio di utilizzo del glucocerebroside, a causa di una carenza di glucocerebrosidasi. L'attività enzimatica nella forma cronica della malattia di Gaucher è ridotta del 65%, e in fase acuta è praticamente assente rispetto alle persone sane. I cambiamenti più gravi si osservano nella milza, dove il contenuto di glucocerebroside è centinaia di volte superiore alla concentrazione normale. Il substrato patologico è depositato nei linfonodi, nel fegato, nel midollo osseo, nelle ossa tubulari, nel tessuto del sistema nervoso. L'infiltrazione primaria con la milza del glucocerebroside è dovuta al fatto che è parte integrante dello stroma eritrocitario, che viene principalmente distrutto nella milza. Il substrato patologico della malattia è rappresentato dalle cellule di Gaucher: si tratta di grandi cellule con una morfologia peculiare. Le loro dimensioni variano da 20 a 40 micron, una configurazione a forma ovale e un nucleo piccolo con eccentricità. Oltre al mononucleare, esistono due cellule Gaucher trinucleari. I nuclei hanno una struttura netta densa, arrotondata, a volte un po 'rugosa. Nucleoli nel nucleo non vengono rilevati. La struttura del citoplasma è caratteristica: se marcato secondo Romanovsky, il citoplasma ha una struttura cellulare stratificata e occupa gran parte della cellula, macchie rosa. La struttura stratificata è dovuta alla presenza di corde che circondano l'intero citoplasma. Nell'esame al microscopio elettronico, sono rappresentati come doppie catene formate da molecole di glucocerebrosidi. Tra le cellule di Gaucher si possono anche trovare forme senza inclusioni, il cui citoplasma è dipinto in un colore bluastro. Ciò è dovuto alle diverse fasi dello sviluppo degli elementi dei macrofagi. A volte si trovano cellule con una struttura schiumosa del citoplasma, simile alle cellule di Niemann-Pick, tuttavia le reazioni citochimiche indicano che appartengono alle cellule di Gaucher. Citochimicamente, si nota una reazione pronunciata sulla fosfatasi acida, una reazione CHIC, una colorazione debole per l'α-naftilacetato esterasi, vengono rilevati i granuli di sudanofili. N. S. Kislyak e R. V. Lenskaya (1978) notano che la reazione con il Sudan III ai grassi neutri è indicativa. Le cellule di Gaucher sono macchiate di giallo-arancio, che le distinguono dalle altre cellule, dando un colore giallo chiaro,
I cambiamenti istologici più pronunciati sono determinati nella milza. La milza raggiunge dimensioni enormi. Su sezioni, la polpa ha un modello "marmo" - una moltitudine di macchie giallastre formate da un gruppo di cellule Gaucher. Simili infiltrati si trovano nel fegato, che aumenta in modo significativo e perde la sua struttura lobulare. Le lesioni focali sono osservate nel tessuto osseo con lo sviluppo della distruzione ossea, in combinazione con i cambiamenti sclerotiche. Il processo interessa principalmente le grandi ossa - la tibia, il femore e l'omero. La deposizione del substrato patologico si verifica nei linfonodi, che porta alla loro iperplasia moderata. Anche i depositi osservati nella pelle con decolorazione, specialmente in luoghi esposti alla luce. I cambiamenti patologici si trovano nella cornea. Nel midollo osseo, a differenza della milza, le cellule di Gaucher sono disperse tra i normali emociti, con un numero elevato che si verifica due o tre volte. I depositi specifici sono anche noti nei polmoni, i macrofagi alveolari sono infiltrati con tessuto polmonare interstiziale. Nella forma cronica della malattia di Gaucher, la gamma di organi colpiti è solitamente limitata ai sistemi ematopoietici, linfatici e ossei. Nella forma acuta, vi è un significativo accumulo di glucocerebroside nel sistema nervoso, inoltre sono colpiti gli organi della vista, il tratto digestivo, le ghiandole surrenali e i reni. Nel sistema nervoso ci sono grandi gruppi di cellule attorno ai vasi, nei neuroni. La degenerazione dei neuroni del talamo, i gangli basali del nucleo del tronco, del midollo spinale e del cervelletto si sviluppa.
La malattia di Gaucher è simile alla famiglia, e i fratelli e le sorelle sono spesso malati nella stessa famiglia. La malattia con la stessa frequenza si verifica nei maschi e nelle femmine. È trasmesso da un tipo autosomico recessivo che non è legato al sesso. Negli individui con portatore eterozigote del gene patologico, l'attività del glucocerebroside nei leucociti è ridotta. Si presume che le forme prone e acute della malattia di Gaucher siano dovute a due diverse mutazioni del gene autosomico recessivo allelico. In letteratura ci sono descrizioni di casi della malattia, dove stiamo parlando del tipo dominante di eredità con penetrazione incompleta, che si nota nei gruppi etnici chiusi.
La gravità dei segni clinici nella malattia di Gaucher dipende direttamente dal grado del difetto enzimatico. Più l'attività dell'enzima si riduce, la malattia appare in età precoce e in forma più grave. Esistono tre forme di malattia di Gaucher: infantile - si verifica nei neonati, giovanile - si verifica nei bambini più piccoli e di mezza età, e il cosiddetto adulto, si verifica nei bambini più grandi e negli adulti. A seconda del decorso clinico, si distinguono: 1) una variante acuta dell'infanzia che si manifesta nelle forme infantile e giovanile precoce ed è caratterizzata da un decorso rapido progressivo con disturbi neurologici pronunciati; 2) cronico - è osservato in adulti e in forme giovanili tardi. La malattia è caratterizzata da un lungo corso, la cui principale sindrome è la splenomasgalia.
Il decorso acuto maligno si verifica quando la malattia si verifica durante l'infanzia. I bambini nascono esteriormente sani. Presto, il bambino appare segni di un ritardo nello sviluppo psicomotorio. C'è un brutto aumento di peso e crescita. Non c'è una risposta adeguata all'età per l'ambiente, i bambini sono apatici, apatici. L'ipotrofia si forma gradualmente. Il decorso acuto è caratterizzato da una lesione generalizzata degli organi interni, che determina la varietà dei sintomi clinici. L'addome si sta rapidamente ingrandendo a causa dell'epatosplenomegalia. Vari disturbi nevrotici sono caratteristici - ritardo nello sviluppo psico-neurologico, attacchi di convulsioni tonico-cloniche, opistotono. I disordini bulbari sono caratterizzati da un pianto silenzioso di un bambino, danno ai nervi oculomotori sotto forma di strabismo convergente, deglutizione deglutita. L'ipertensione muscolare si sviluppa - torcicollo, flessione, arti non raddrizzanti; la rigidità spastica può raggiungere la completa decerebrazione. I linfonodi sono moderatamente ingrossati. Una lesione specifica dei polmoni porta allo sviluppo di disturbi respiratori. Appare tosse, cianosi, mancanza di respiro, l'insufficienza respiratoria progredisce. L'anemia e l'aumento di thrombocytopenia nel sangue, la sindrome hemorrhagic si sviluppa. Nel midollo osseo c'è una significativa infiltrazione delle cellule di Gaucher. La prognosi nell'infanzia è sfavorevole. La violazione della deglutizione porta all'impossibilità di mangiare, grave distrofia, ridotta reattività del corpo. La morte si verifica dall'accessione di complicazioni secondarie - polmonite, disturbi respiratori, aspirazione di masse alimentari. La morte è osservata nel primo anno di vita. Il decorso acuto si osserva anche nella forma giovanile della malattia di Gaucher nei bambini in età prescolare e scolare. Il processo è anche caratterizzato da generalizzazione significativa, danno a vari organi interni, infiltrazione del midollo osseo, ma procede meno rapidamente. La morte si verifica con sintomi di distrofia e gravi disturbi neurologici. La durata della malattia non supera i 2 anni dall'insorgenza dei primi sintomi clinici. Nel sangue - grave anemia e trombocitopenia. Nel sangue non sono presenti cellule Gaucher specifiche, in quanto non eliminano dal midollo osseo.
La variante clinica della malattia di Gaucher, caratterizzata da un decorso cronico, è una forma più benigna. La malattia può anche manifestarsi durante l'infanzia ed è asintomatica da molto tempo. I primi segni compaiono nell'adolescenza o negli adulti. In connessione con un lungo periodo iniziale asintomatico, è persino difficile stabilire il tempo di insorgenza della malattia anche attraverso la storia. I primi sintomi sono di solito causati da una lesione della milza - c'è un leggero dolore nell'ipocondrio sinistro, una sensazione di pienezza in quest'area. Poi c'è un moderato aumento della milza e del fegato. Nei bambini, viene descritta una variante dell'insorgenza della malattia di Gaucher con un danno alle ossa. Il quadro clinico era dominato dal dolore nelle ossa degli arti inferiori, zoppia. In condizioni croniche, il sistema nervoso di solito non è influenzato e non vi è alcun ritardo nello sviluppo psico-fisico. Fondamentalmente, si verifica l'infiltrazione degli organi dell'ematopoiesi facoltativa (milza, fegato), tessuto osseo e midollo osseo. Il principale sintomo clinico è la splenomegalia. La milza può raggiungere dimensioni enormi ed essere determinata all'ingresso della piccola pelvi. È spessa, irregolare e può essere dolorosa a causa della presenza della perisplenite. Un po 'più tardi, il fegato è coinvolto nel processo, che può anche essere grande, la palpazione è densa e indolore. L'ittero e l'ascite non sono caratteristici della malattia di Gaucher. L'epatosplenomegalia grave porta ad un significativo aumento del volume dell'addome. I pazienti hanno un aspetto caratteristico - una grande pancia sporgente. Spesso sviluppano cambiamenti ossei, preoccupati per il dolore alle ossa tubulari - femore, omero. A causa del dolore intenso, la mobilità è limitata. Sono possibili fratture spontanee di ossa tubolari lunghe, deformazione dello scheletro, formazione di una gobba, sviluppo di osteomielite. Una radiografia esamina l'osteoporosi e le cisti ossee, l'espansione del canale del midollo osseo e l'atrofia dello strato corticale delle ossa tubulari. Le caratteristiche radiografiche caratteristiche sono rilevate nelle ossa femorali e tibiali. A causa dell'iperostosi, su entrambi i lati della diafisi, le ossa presentano una deformazione a forma di clava - "fiasca di Erlenmeyer". Le ossa del cranio di solito non soffrono. Nella malattia di Gaucher, ci sono cambiamenti della pelle sotto forma di macchie di pigmentazione giallo-bruna, con localizzazione predominante sul dorso, mani, ma, di regola, si verificano nel periodo tardivo. Cambiamenti simili possono essere sulle mucose. Macchie gialle si trovano sulle pieghe. La linfoadenopatia è un sintomo relativamente raro ed è moderata. L'immagine del sangue non ha segni specifici. Ci sono moderata anemia, leucopenia, trombocitopenia, aumentando nel periodo terminale. Da un lato, la pancitopenia è causata dall'infiltrazione del midollo osseo con le cellule di Gaucher, dall'altra dall'ipersplenismo. La sindrome emorragica per lungo tempo è moderata sotto forma di emorragie sottocutanee, in seguito nasale, sanguinamento gastrointestinale. Ciò è dovuto sia alla progressione della trombocitopenia che allo sviluppo di ipertensione portale, accompagnata da vene varicose del tubo digerente. Neutropenia moderata con linfocitosi e monocitosi è possibile nel leucogramma. Le cellule di Gaucher nel sangue periferico non sono state trovate. Si trovano nello studio del mielogramma.
La condizione generale dei pazienti può rimanere soddisfacente. La debolezza generale, la stanchezza, la febbre bassa sono annotate. Per molto tempo, la capacità di lavorare rimane. In forma cronica, la malattia è divisa per molti anni. Si nota che la malattia ha un decorso più prolungato rispetto ai suoi segni più vecchi apparsi in età avanzata. Molti bambini vivono fino all'età adulta. Nonostante il decorso relativamente benigno, la prognosi rimane scarsa. I pazienti sviluppano cachessia, ci sono gravi infezioni secondarie, emorragie negli organi vitali, che alla fine porta ad un esito fatale.
Il criterio principale per la diagnosi della malattia è il rilevamento delle cellule di Gaucher nel mielogramma e nel punteggiato della milza. Nell'infanzia, la diagnosi è difficile, in quanto il sintomo principale - splenomegalia, anemia, trombocitopenia, leucopenia - si osserva anche in altre malattie. A questo proposito, splenomegalia di origine sconosciuta serve come indicazione per la puntura diagnostica della milza. Attualmente, la possibilità di diagnosticare la malattia di Gaucher si è espansa. Gli studi biochimici consentono di determinare la bassa attività dell'enzima glucocerebrosidasi nei leucociti del sangue periferico, nella coltura dei fibroblasti cutanei, negli omogenati tissutali. La diagnosi è possibile nel periodo prenatale. La caratteristica diagnostica è la determinazione chimica dell'elevato glucocerebroside nel materiale bioptico e nei sedimenti urinari. Caratterizzato da un aumento dell'attività della fosfatasi acida. In un esame del sangue, i livelli sierici di lipidi rientrano nei limiti normali. C'è un leggero aumento della frazione glucocerebroside dei fosfolipidi. I livelli plasmatici di colesterolo sono normali. Anche le frazioni proteiche e proteiche totali non hanno anomalie speciali. In termini di diagnosi differenziale, è necessario escludere la malattia di Niemann-Pick e altre malattie di accumulo, i processi emolitici.
Trattamento della malattia sintomatica di Gaucher - lotta contro l'infezione secondaria, trasfusione di componenti del sangue. In corso cronico, la splenectomia è una misura palliativa, riduce significativamente la citopenia e la sindrome emorragica. Recentemente, le prospettive di trattamento sono state associate alla terapia sostitutiva - l'introduzione dell'enzima mancante, i preparati enzimatici purificati.
Malattie dell'accumulo di lipidi nei bambini
Le malattie dell'accumulo di lipidi (lipidosi, nel senso stretto della sfingolipidosi) sono intese come un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da metabolismo compromesso di rappresentanti di varie classi di lipidi. Molti di loro sono malattie lisosomali congenite, in cui c'è un difetto di un certo enzima lisosomiale che è coinvolto nel catabolismo degli sfingolipidi. La scissione di sfingolipidi, che sono una parte normale del cervello, così come altri organi e fluidi extracellulari, viene interrotta a un certo stadio, che porta al loro accumulo ed è clinicamente caratterizzata da disturbi motori e mentali progressivi, danni agli organi parenchimali, alla pelle, alla retina.
Le malattie dell'accumulo di lipidi sono geneticamente determinate. In generale, esiste una modalità di trasmissione autosomica recessiva con l'eccezione della malattia di Fabry, che è ereditata insieme al cromosoma X. Le malattie si verificano principalmente nell'infanzia, ma ci sono forme giovanili e croniche del corso. Il risultato è per lo più letale, dal momento che I tentativi di sostituire l'enzima incapsulato nei liposomi non danno risultati incoraggianti.
La patogenesi dei disturbi mentali nei disordini da accumulo lisosomiale sembra essere basata su due conseguenze comuni di degradazione insufficiente dei componenti cellulari. L'accumulo oltre la soglia critica porta all'interruzione delle funzioni cellulari e muoiono. Inoltre, la loro morte può essere associata all'effetto tossico di alcuni composti detergenti simili ad accumulo. Un ulteriore fattore nei disturbi mentali è la distorsione della geometria dei neuroni complessamente ordinata. In risposta all'accumulo di componenti cellulari non digeriti nei neuroni, si formano processi insoliti, molto grandi, chiamati mega-euriti. Sono più grandi del corpo della cellula madre e, nei loro molteplici rami stiloidi, casualmente, contattano in modo anomalo altri neuroni e dendriti, interrompendo in modo significativo il normale "schema di cablaggio" del cervello.
Le malattie più famose e comuni di questo gruppo sono Tay-Sachs, Gaucher, Niemann-Pick e altri.
Malattia di Tay-Sachs - ereditata dal tipo recessivo di gangliosidosi, che è particolarmente comune tra gli ebrei. Questa patologia è caratterizzata dalla carenza dell'enzima esosaminidasi A (che è coinvolto nel catabolismo dei gangliosidi cerebrali), con il risultato che questi lipidi si accumulano nei neuroni; allo stesso tempo le funzioni cerebrali sono disturbate, la cecità si sviluppa e il bambino muore,
Nella malattia di Niemann-Pick negli adulti, la sfingomielina si accumula principalmente nella milza e nel fegato; i bambini hanno ritardo mentale e morte precoce. La malattia è causata dalla mancanza di uno degli isoenzimi sfingomielinasi.
La malattia di Gaucher è caratterizzata da un'eccessiva deposizione di cerebrosidi nei macrofagi della milza, del fegato, dei linfonodi e del midollo osseo a causa di un difetto geneticamente predeterminato dell'enzima glicocerebrosidasi.
Prima di procedere alla considerazione dei problemi privati dei disturbi del metabolismo delle lipoproteine e dell'aterosclerosi, è necessario soffermarsi su alcune disposizioni generali del metabolismo del colesterolo nel corpo, le caratteristiche della composizione e la formazione delle forme di trasporto dei lipidi nel sangue.
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Malattie lisosomiali nei bambini
Molte delle oltre 40 malattie ereditarie descritte con difetti degli enzimi lisosomiali sono caratterizzate da danni al fegato.
Ciò si applica principalmente alla malattia di Gaucher, Niemann - Pick, Wolman, un numero di mucopolisaccaridosi, oligosaccaridosi, leucodistrofia metacromatica, malattie di Farber, Fabry, gangliosidosi di tipo I.
Malattia di Gaucher Si verifica epatomegalia Le cellule di Gaucher istologicamente determinate, che sono cellule di Kupffer ingrandite con un nucleo eccentricamente localizzato e un citoplasma caratteristico, hanno l'aspetto di "carta velina sgualcita". Nell'area dei gruppi di cellule di Gaucher nel lobo epatico e nei tratti portali, si può osservare la fibrosi. Può sviluppare cirrosi epatica.
La malattia di Niemann: Pick. Con il coinvolgimento nel processo patologico del fegato, diventa ingrandito, pallido. Microscopicamente: la struttura dei lobuli non è rotta, la fibrosi non è caratteristica. Le cellule di Kupffer sono ingrandite, hanno un citoplasma schiumoso di vacuolizzazione. Cambiamenti simili sono stati osservati negli epatociti. Le cellule accumulano ceroidi, colesterolo e fosfolipidi. La microscopia elettronica rivela caratteristiche figure mieliniche costituite da placche osmiofile concentriche o parallele. Nella variante clinica della malattia con attività di sfingomielinasi normale nel fegato e nei leucociti, si può osservare un quadro morfologico simile all'epatite neonatale.
La malattia di Wolman. Il fegato è ingrandito, dipinto in giallo. Istologicamente, la steatosi si verifica con un gran numero di cellule schiumose, che sono epatociti, cellule di Kupffer contenenti grandi quantità di colesterolo e lipidi. Il colesterolo è meglio rilevato quando si esaminano sezioni di tessuto epatico congelato in luce polarizzata.
Mucopolisaccaridosi. Il danno al fegato è causato dall'accumulo di glicosaminoglicani acidi e gangliosidi nelle cellule e nella sostanza intercellulare. Si verifica epatomegalia Istologicamente manifestato dalla vacuolizzazione di epatociti e cellule di Kupffer e, in misura minore, dall'epitelio dei dotti biliari. Nel tempo, la fibrosi epatica può svilupparsi.
Mucolipidosi. Il fegato è ingrandito, dipinto in giallo. Istologicamente, la steatosi si verifica con un gran numero di cellule schiumose, che sono epatociti, cellule di Kupffer contenenti grandi quantità di colesterolo e lipidi. Il colesterolo è meglio rilevato quando si esaminano sezioni di tessuto epatico congelato in luce polarizzata.
Oligosaharidozy. Il fegato è coinvolto nel processo in tutte le forme della malattia. C'è epatomegalia con vacuolizzazione del citoplasma delle cellule di Kupffer e degli epatociti. I vacuoli hanno varie dimensioni, si possono fondere in quelli piuttosto grandi. La vacuolizzazione può anche essere osservata nelle cellule endoteliali e nell'epitelio dei dotti biliari.
Leucodistrofia metacromatica. Nel fegato, nei macrofagi delle porzioni portale, vengono determinati i granuli metacromatici e possono essere trovati anche nei fibroblasti e nelle cellule di Kupffer. Nella cistifellea, le fuoriuscite papillari della mucosa possono essere determinate con la presenza di cellule schiumose nella zona subepiteliale.
La malattia di Farber. Si verifica epatomegalia L'accumulo di ceramide e gangliosidi si verifica negli epatociti con vacuolizzazione del citoplasma, con il risultato che diventano schiumosi. Inoltre, un processo granulomatoso reattivo si sviluppa con un esito nella fibrosi. I lipogranulomi sono disseminati attraverso il tessuto epatico, sono costituiti da linfociti, macrofagi, cellule giganti multinucleate.
Malattia di Fabry. Come in altri organi, nel fegato l'accumulo di globotriaosilceramide si verifica prevalentemente nelle cellule endoteliali vascolari.
Gangliosidosi. Nelle forme della malattia con interessamento epatico, si verifica epatomegalia. Quando si osserva microscopia ottica, la vacuolizzazione del citoplasma degli epatociti e delle cellule di Kupffer, che dà loro un aspetto spumoso. La microscopia elettronica identifica i lisosomi trasparenti ingranditi che contengono materiale granulare reticolato.
Malattie da accumulo lisosomiale
Gli enzimi lisosomali distruggono le macromolecole o la cellula stessa (ad esempio, quando i componenti strutturali della cellula vengono elaborati) o catturati dall'esterno. Difetti ereditari o carenze di enzimi lisosomiali (o di altri componenti lisosomiali) possono portare all'accumulo di metaboliti non degradati. In base alla presenza di numerose deficienze specifiche della malattia, l'accumulo è di solito raggruppato biochimicamente, a seconda del metabolita accumulato.
- mucopolisaccaridosi,
- sfingolipidosi (lipidosi),
- Mucolipidosi.
I più importanti sono la mucopolisaccaridosi e la sfingolipidosi. La glicogenosi di tipo 2 è una malattia dell'accumulo lisosomiale, ma la maggior parte della glicogenosi non lo è.
Poiché le cellule reticoloendoteliali (ad esempio nella milza) sono ricche di lisosomi, il tessuto reticoloendoteliale è danneggiato in un certo numero di malattie da accumulo lisosomiale, ma di norma i tessuti più ricchi del substrato ne risentono maggiormente, pertanto il cervello, ricco di gangliosidi, soffre in particolare di gangliosidosi, mentre la mucopolisaccaridosi colpisce molti tessuti, perché i mucopolisaccaridi sono presenti in tutto il corpo.
Mucopolisaccaridosi (MPS). La mucopolisaccaridosi è una mancanza ereditaria di enzimi coinvolti nella distruzione dei glicosaminoglicani. I glicosaminoglicani (precedentemente chiamati mucopolisaccaridi) sono comuni polisaccaridi della superficie cellulare e della matrice extracellulare e delle strutture. Le carenze di enzimi che impediscono la distruzione dei glicosaminoglicani causano l'accumulo di frammenti di glicosaminoglicani nei lisosomi e causano vasti cambiamenti nelle ossa, nei tessuti molli e nel sistema nervoso centrale. L'ereditarietà è solitamente autosomica recessiva (ad eccezione della mucopolisaccaridosi di tipo II).
L'età del verificarsi, le manifestazioni cliniche e la gravità variano in base al tipo.
Manifestazioni comuni includono caratteristiche facciali grossolane, ritardo nello sviluppo e regressione nervosa, contratture articolari, organomegalia, capelli rigidi, insufficienza respiratoria progressiva, difetti cardiaci, cambiamenti scheletrici e sublussazione delle vertebre cervicali.
La diagnosi è suggerita sulla base della storia medica, dei dati di ispezione, delle anomalie ossee (ad esempio, la disostosi multipla), riscontrate nello studio dello scheletro e dei glicosaminoglicani elevati e frazionati. La diagnosi è confermata analizzando gli enzimi in una coltura di fibroblasti (prenatale) o di leucociti periferici (dopo la nascita). Ulteriori test vengono eseguiti per monitorare i cambiamenti specifici dell'organo (ad esempio, l'ecocardiografia per difetti valvolari, l'audiometria per rilevare i cambiamenti nell'udito).
Il trattamento della mucopolisaccaridosi di tipo I (malattia di Hurler) consiste nel reintegrare l'enzima α-L-iduronidasi, che blocca efficacemente la progressione e ripristina tutte le complicanze non-CNS della malattia. Anche il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSC) si è dimostrato efficace all'inizio della ricerca, ma non è efficace nel trattamento della malattia del SNC.
Sfingolipidoz. Gli sfingolipidi sono normali componenti lipidici delle membrane cellulari, si accumulano nei lisosomi e causano vasti cambiamenti nei neuroni, nelle ossa e in altri cambiamenti quando un difetto enzimatico ne impedisce la distruzione. Sebbene l'incidenza sia bassa, la frequenza delle forme portanti di alcune forme è elevata. La malattia di Gaucher è la fingolipidosi più comune.
Malattia di Gaucher
La malattia di Gaucher è la sfingolipidosi derivante dalla carenza di glucocerebrosidasi, che porta all'accumulo di glucocerebroside e composti correlati. I sintomi e i segni variano a seconda del tipo.
Il tipo I (non neuropatico) è il più comune (90% di tutti i pazienti). L'attività dell'enzima residuo è massima. Gli ebrei ashkenaziti sono più a rischio; 1/12 sono portatori. L'età di insorgenza della malattia varia da 2 anni fino alla fine dell'età adulta. Sintomi e segni includono splenoepatomegalia, malattie delle ossa, ritardo della crescita, pubertà ritardata, lividi e pinguecola. Nosebleeds e lividi da trombocitopenia sono manifestazioni comuni. I raggi X mostrano estremità sorprendenti di ossa lunghe (la deformazione simile ad un tubo di Erlenmeyer) e assottigliamento corticale.
Tipo II (neuropatico acuto). L'inizio della malattia cade nel periodo dell'infanzia.
Tipo III (neuropatico subacuto) in termini di morbilità, attività enzimatica e gravità clinica si trova tra i tipi I e II. La malattia si verifica in qualsiasi momento durante l'infanzia. Le manifestazioni cliniche dipendono dal sottotipo e comprendono demenza progressiva e atassia (Ilia).
diagnostica
- Determinazione dell'attività enzimatica.
La diagnosi viene fatta sulla base dell'analisi degli enzimi leucocitari. I vettori sono identificati e i tipi si distinguono per l'analisi delle mutazioni. Sebbene la biopsia non sia necessaria, le cellule di Gaucher - i macrofagi riempiti di lipidi nel fegato, nella milza o nel midollo osseo, che assomigliano a un tessuto accartocciato - sono diagnostici.
trattamento
- Nei tipi I e III: reintegro dell'enzima mediante glucocerebrosidasi placentare o ricombinante.
- A volte miglaustat, splenectomia o trapianto di cellule staminali.
I pazienti che ricevono la sostituzione enzimatica richiedono un monitoraggio regolare dei livelli di emoglobina e piastrine, una valutazione regolare dello stato della milza e del volume del fegato, TC o RM, nonché una valutazione regolare della condizione della malattia ossea in uno studio scheletrico, assorbimento a raggi X a doppia energia o risonanza magnetica.
La splenectomia può essere utile in pazienti con anemia, leucopenia, trombocitopenia o quando la dimensione della milza causa disagio.
Malattia di Niemann-pick
Malattia di Niemann - Pick - sfingolipidosi causata da insufficiente attività sfingomielinasica, che porta all'accumulo di cellule reticoloendoteliali di sfingomielina (ceramide fosforilcolina).
Malattie di accumulo
La mucopolisaccaridosi è una malattia ereditaria del tessuto connettivo in cui vi è un danno combinato al sistema muscolo-scheletrico, agli organi interni, agli occhi e al sistema nervoso
Frequenza 1: 400.000
Sinonimi - disostosi multipla, muco-condrodistrofia, gargoilismo
Sintesi alterata e degradazione dei glicosaminoglicani (GAG), che si accumulano nelle cellule (portando alla morte) di vari organi e vengono escreti in quantità significative con l'urina (condroetil solfato ed eparan monosulfato)
Mancanza di enzimi lisosomiali coinvolti nella scomposizione dei glicosaminoglicani (GAG)
Vista generale tipica- bassa statura, testa grossa con tratti sfigurati del viso, ampio addome, semilavorato all'altezza delle articolazioni del gomito, dell'anca e del ginocchio Amimichnoe con il naso basso,
esoftalmo, folte sopracciglia scure, bocca semiaperta e capelli sporgenti rigidi
Cambiamenti ossei: dolgiocefalica o ossiforme, allungamento ed espansione della fossa ipofisaria
Cambiamenti nella 12a vertebra toracica e 1- e 2 lombare secondo l'amo o il tipo di lingua, cambiamenti nelle ossa pelviche, ispessimento della metafisi delle ossa lunghe degli arti e dei polsi, diminuzione dell'intelligenza, cambiamenti negli occhi e aumento della perdita dell'udito con l'età e aumento della distrofia miocardica di fegato e milza processo broncopolmonare cronico
Sindrome di Hurler- tipo di trasmissione autosomica recessiva
Sindrome di Hunter- Recessiva legata all'X
Sindrome di Sanfillipo, distinguono il tipo A, B, C, D (differiscono solo per i difetti biochimici), la clinica è la stessa
Sindrome di Morkio(Tipo 4 MPS), tipo di eredità -A- recesso. Caratterizzato da articolazioni iper
Sindrome di Scheye(Tipo 5 MPS). Tipo di eredità - A-Rec. Forma allelica della sindrome di Hurler
Sindrome di Maroto-Lamy,(Tipo 6 MPS) tipo di eredità A-rec
Sindrome di Sly(Tipo 7 MPS), tipo di ereditarietà - A-rec
glicogenosi
- un gruppo di enzimopatie ereditarie caratterizzate da un'eccessiva deposizione di glicogeno in quegli organi e tessuti in cui si deposita normalmente: fegato, reni, muscoli, cuore
Esistono 10 tipi noti di malattia da glicogeno dovute a un difetto dello stesso enzima, il più studiato 6
Tipo 1 - malattia di Girke, tipo di eredità -A-recz
Tipo 2 - Malattia di Pompe, tipo di ereditarietà -A-recz
Tipo 3 - Malattia di Phobos, malattia del morbillo, limit decalcinosi
Glicogenosi di tipo 4 (amilopectinosi)
Glicogenosi di tipo 5 - insufficienza di miofosforilasi
Glicogenosi di tipo 6 - Malattia di Gers (insufficienza epatofosforilasi
Von Gierke Disease
Si manifesta nell'infanzia epatite e nefromegalia, ipoglicemia e acidosi. La terapia ha lo scopo di prevenire l'ipoglicemia attraverso un nasogastrico prolungato e permanente
nutrire o prescrivere una dieta ricca di carboidrati.
Nell'infanzia, epatomegalia, cardiomegalia e ipotensione muscolare. Tutti gli organi e i tessuti sono interessati. Non esiste un trattamento efficace. La maggior parte dei bambini muore prima di 1 anno di insufficienza cardiaca e polmonare.
lipidosi
La lipidosi intracellulare è causata da difetti negli enzimi lisosomiali coinvolti nella decomposizione di composti cellulari ad alto peso molecolare, a causa dei quali alcune sostanze si accumulano all'interno dei lisosomi, che alla fine porta alla morte cellulare. La malattia di Nimman - Pick
Malattia di Niemann - Pica unisce un gruppo di sfingomielolipidosi, caratterizzato dall'accumulo di sfingomielina a causa di una diminuzione dell'attività dell'enzima sfingomielinasi che catalizza l'idrolisi della sfingomielina con formazione di residui di fosforilcolina e ceramide.
Normalmente, la sfingomielina è un elemento integrante delle membrane degli organelli subcellulari, del reticolo endoplasmatico, dei mitocondri, nonché del principale lipide della guaina mielinica e dello stroma eritrocitario. Nella malattia di Niemann-Pick, la sfingomielina si accumula in eccesso in queste cellule o nei loro componenti. La sfingomielina si trova nel fegato, nella milza, nei linfonodi, negli alveoli e nel miocardio. Clinicamente, la malattia di Niemann-Pick si manifesta con epatosplenomegalia dalla nascita, danno progressivo al sistema nervoso e diminuzione dell'intelligenza.
Il tipo A (forma infantile classica, forma neuropatica acuta) è osservato più spesso. La malattia si manifesta dopo la nascita ed è caratterizzata da lesioni degli organi interni e del sistema nervoso centrale.
Già a 3 mesi che alimentano difficoltà, l'ipotrofia è annotata, ea 6 mesi l'epatosplenomegalia è scoperta. Di norma, il fegato si allarga prima della milza. I bambini sono esausti, caratterizzati da una grande pancia sporgente e arti sottili. Di disordini neurologici, vi è una marcata ipotonia, oppressione dei riflessi tendinei, mancanza di risposta all'ambiente circostante, arresto dello sviluppo motorio, quindi perdita di capacità già acquisite. L'udito precoce è ridotto. La pelle diventa giallo-marrone a causa della sfingomielina. In circa il 50% dei casi, una macchia rosso-ciliegia si trova nella macula della retina. Sono anche descritti annebbiamenti corneali, colorazione marrone della capsula del cristallino anteriore. I bambini malati di solito muoiono nel terzo anno di vita.
Con il tipo B (forma viscerale, forma cronica senza coinvolgimento del sistema nervoso), le principali manifestazioni cliniche si sviluppano successivamente rispetto al tipo A.
La splenomegalia compare all'età di 2-6 anni, in seguito sono colpiti fegato e polmoni (i pazienti sono soggetti a frequenti infezioni del tratto respiratorio). Sintomi di lesioni assente, al contrario, in alcuni casi si notano alte capacità intellettuali. L'aspettativa di vita non è ridotta.
Il tipo C (forma subacuta, giovanile, forma neuropatica cronica) si manifesta in 1-2 anni e
caratterizzato da disturbi neuroviscerali. L'epatosplenomegalia compare per la prima volta (meno di
espresso in confronto con i tipi A e B), si può osservare la colestasi. Sintomi neurologici
si sviluppa sullo sfondo del danno agli organi interni, marcata ipotonia, aumentata
riflessi tendinei profondi, che sono sostituiti da paralisi spastica, oltre che intenzionale
tremore, moderata atassia, convulsioni. La maggior parte dei pazienti muore all'età di 5-15 anni.
La diagnosi si basa sul quadro clinico, sul rilevamento delle cellule schiumose nelle biopsie tissutali,
determinazione dell'attività della sfingomielinasi negli estratti tissutali (usando radioattività
sfingomielina). La diagnosi è confermata determinando il contenuto di lipidi nel linfatico
vasi, sfingomielina mediante cromatografia liquida ad alta risoluzione, che misura l'attività della sfingomielina nelle radici dei capelli.
Il trattamento specifico della malattia di Niemann - Il picco non è sviluppato.
La malattia di Gaucher (lipidosi del glucocerebroside, glucocerebrosidosi) è una delle più comuni
disordini ereditari del metabolismo del glicolipide.
Si ritiene che le basi della malattia di Gaucher siano mutazioni alleliche dei geni che codificano
la glucocerebrosidasi è un enzima che catalizza la scissione idrolitica del glucosio
glucocerebroside, che si accumula in vari organi e tessuti. Per la prima volta paziente con questo
descrisse la patologia del dermatologo francese Gaucher (Ph. Ch. E. Gaucher) nel 1882
Tipo I (cronico, o adulto, neuropatico)caratterizzato dallo sviluppo della splenomegalia poco dopo la nascita.
I disturbi ossei includono convulsioni di dolore osseo che durano per giorni e settimane, fratture, espansione di una parte del femore e necrosi asettica della testa.
L'infiltrazione da parte dei macrofagi dei polmoni e del cuore è possibile, portando a ipertensione polmonare e suscettibilità allo sviluppo di polmonite.
In alcuni pazienti in età più avanzata, si nota la pigmentazione giallo-bruna del viso e degli arti inferiori.
I sintomi neurologici sono assenti. I pazienti vivono fino alla mezza età, anche se l'aspettativa di vita varia molto. La malattia sta progredendo lentamente.
Tipo II (acuto infantile, neuropatico acuto)può svilupparsi immediatamente dopo la nascita e fino a 18 mesi (principalmente in 3 mesi).
Manifestazioni iniziali: grido debole, risucchio pigro, mancanza di riflesso Moro, epatosplenomegalia. Nei bambini viene rilevato strabismo, la deglutizione è difficile, la testa si trova nella posizione di retroflessione. A 9 mesi, la paralisi spastica si sviluppa con elevati riflessi tendinei, clono e rigidità muscolare. In rari casi, ci sono delle convulsioni. Disturbi bulbari sempre più progressivi portano alla morte di un bambino a causa di polmonite ripetuta all'età da 1 mese a 2 anni (l'età media è di 9 mesi).
Tipo III (giovanile o subacuto, neuropatico)manifestato nel secondo anno di vita splenomegalia. L'epatomegalia è moderatamente espressa. Questo è seguito da un "periodo di silenzio" che dura da 3 a 7 anni, seguito da evidenti disordini neurologici. Sintomi neurologici (strabismo, paralisi spastica, atassia, convulsioni) non sono pronunciati. La morte di solito si verifica 2 anni dopo la comparsa di disturbi neurologici.
La diagnosi viene effettuata sulla base del quadro clinico, del rilevamento delle cellule di Gaucher nel midollo osseo, del fegato e dei linfonodi, della determinazione quantitativa del glucocerebroside nelle biopsie tissutali e dell'analisi diretta dell'attività della glucocerebrosidasi nei leucociti, nelle cellule epatiche e nella milza. La diagnosi è confermata dall'esame a raggi X delle ossa, che consente di identificare l'espansione dello strato corticale del femore distale (coni di Erlenmeyer).
La malattia di Tay-Sachs è una malattia ereditaria che colpisce il sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale, nonché le membrane meningee protettive). Durante i primi 6 mesi di vita, i bambini con malattia di Tay-Sachs si sviluppano normalmente, ma poi le funzioni cerebrali cominciano a soffrire e i bambini di solito muoiono all'età di 3-4 anni. La malattia di Tay-Sachs è causata da un difetto genetico, che non risulta nella sintesi di esosaminidasi A, un enzima (agente chimico) necessario per il metabolismo di alcune sostanze nel sistema nervoso centrale.
(Il metabolismo è la trasformazione, l'immagazzinamento, l'uso di sostanze nel corpo e lo smaltimento dei loro prodotti metabolici.) In assenza di esosaminidasi A, queste sostanze si accumulano nelle cellule nervose del cervello, interrompendo il loro lavoro e alla fine distruggendole.
L'ipersensibilità e la reazione insolita possono essere un segnale precoce della malattia di Tay-Sachs.
bambino a forti rumori. Il primo sintomo della malattia è il ritardo della crescita e lo sviluppo.
Il bambino perde gradualmente interesse nei dintorni e nei familiari, le abilità acquisite scompaiono, ad esempio, il bambino smette di sedersi. Dopo un po ', un bambino con la malattia di Tay-Sachs perde la capacità di rispondere alle irritazioni, diventa cieco e ritarda in modo significativo nello sviluppo mentale; le funzioni muscolari, compresa la capacità di muoversi, produrre suoni, mangiare e bere, scomparire. Nelle fasi successive della malattia possono verificarsi convulsioni.
La situazione con la malattia di Tay-Sachs si verifica quando, insieme a una visita medica, un optometrista (un medico specializzato in malattie degli organi della vista) trova una macchia rosso-ciliegia nel fondo. Determinare la quantità di enzima nei fluidi e nei tessuti del paziente è necessaria per confermare la diagnosi o per identificare il portatore. Sono richiesti un esame del sangue e una biopsia cutanea (analisi di minuscole sezioni cutanee). La diagnosi prenatale è possibile con l'amniocentesi (aspirazione e analisi del liquido amniotico ottenuto mediante puntura della vescica fetale).
PARTE XIII. MALATTIE DI ACCUMULO EREDITARIO
Le malattie da accumulo ereditario (malattie da accumulo lisosomiale) sono un gruppo di malattie che si sviluppano quando la rottura dei composti contenenti carboidrati è disturbata e le macromolecole si accumulano in vari organi e tessuti del corpo a causa di una deficienza enzimatica geneticamente determinata.
Tra questi i più importanti sono i seguenti gruppi di malattie:
• una serie di altri disturbi da accumulo lisosomiale (malattia di Pompe).
Ad oggi sono state identificate circa 100 diverse forme nosologiche di malattie dell'accumulo.
Fino a poco tempo fa, la medicina non aveva mezzi efficaci per trattare i pazienti con malattie ereditarie di accumulo. La terapia è stata palliativa. Dagli anni '90. Il ventesimo secolo ha iniziato la correzione clinica delle malattie da accumulo lisosomiale utilizzando una terapia enzimatica sostitutiva praticamente sicura ed efficace (terapia sostitutiva enzimatica). L'essenza di questa terapia è l'introduzione nel corpo del paziente di un enzima con attività normale. La forma modificata dell'enzima aiuta a penetrare nelle cellule delle cellule bersaglio, catalizzando l'idrolisi dei substrati di accumulo. Poiché l'emivita dell'enzima nella cellula è di diverse decine di ore, è necessario eseguire la terapia di sostituzione enzimatica per tutta la vita.
Questa sezione riflette solo quelle forme di patologia che si osservano principalmente nei ragazzi e negli adulti.
Capitolo 86. MUKOPOLYSAHARIDOSES
Tra tutti i disturbi da accumulo lisosomiale, le mucopolisaccaridosi sono più comuni. In questa patologia, a seguito di una carenza di enzimi lisosomiali, il catabolismo della sostanza principale del tessuto connettivo, i glicosaminoglicani, cambia. C'è un accumulo di questi nei lisosomi delle cellule, che porta a cambiamenti cellulari grossolani e alla formazione di un quadro clinico caratteristico.
Le prime informazioni sulla mucopolisaccaridosi apparvero nel 1917, quando C. Hunter descrisse in due fratelli, 8 e 9 anni, cambiamenti nel sistema muscolo-scheletrico, epatosplenico e cardiomegalia, oltre a una leggera diminuzione dell'intelligenza. Dopo 2 anni, G. Gurler ha osservato un quadro clinico identico, ma più grave della malattia in 2 ragazzi che non erano correlati dal sangue.
Secondo la moderna classificazione, al momento, ci sono 14 tipi di mucopolisaccaridosi.
I dati sul tipo di ereditarietà, la frequenza di insorgenza della malattia, la localizzazione dei geni e degli enzimi lisosomiali, una diminuzione dell'attività dei quali forma la corrispondente forma nosologica della patologia, così come le frazioni di glicosaminoglicani escreti nelle urine durante vari tipi di mucopolisaccaridosi, sono riassunti in Tabella. 86-1.
Utilizzando la diagnostica del DNA, è stato stabilito che la mutazione Q70X è la più frequente nella popolazione russa di pazienti con una deficienza dell'enzima a-L-iduronidasi ed è del 52,6%, che è paragonabile alla frequenza di questa mutazione nei paesi scandinavi - 62%. La mutazione W402X si trova in Russia solo nel 6,1% dei probandi. Un'analisi comparativa mostra che i genotipi Q70X / Q70X, Q70X / W402X, nonché la combinazione di mutazioni Q70X e W402X con piccole delezioni comportano la comparsa di gravi manifestazioni cliniche della sindrome di Gurler.
La letteratura descrive le mutazioni più frequenti nel gene iduronato di solfatasi (sindrome di Hunter). Tra tali mutazioni nella popolazione russa, si registrano: G374G (esone 8) nel 7,9% dei pazienti, mutazioni nel codone 88 nel 7,9% dei probandi e mutazioni nel codone 467 nel 9,5% dei pazienti.
Tabella 86-1. Tipi di ereditarietà, frequenza di occorrenza, localizzazione dei geni, diminuzione dell'attività dei corrispondenti enzimi lisosomiali e glicosaminoglicani escreti urinari (GAG) in vari tipi di mucopolisaccaridosi
Tipo di ereditarietà e frequenza dell'evento
La mancanza della frazione enzimatica lisosomiale GAG
Autosomica recessiva (A / R); 1:40 000
α-L-iduronidaza; HS, DS
α-L-iduronidaza; HS, DS
α-L-iduronidaza; HS, DS
II (forme leggere e pesanti)
Recessivo, collegato al cromosoma X 1:70 000
Idraton sulfatase; HS, DS
N-acetil-N, a-D-glucosaminidasi; GS
VI (forme leggere e pesanti)
Arilsulfatasi B; DS
Note: GS - eparan solfato; DS - dermatan solfato; KS - solfato di keratan; Colesterolo - solfati di condroitina.
Da un punto di vista pratico, è consigliabile suddividere tutti i tipi di mucopolisaccaridosi in 2 gruppi:
Quest'ultimo include le sindromi Morkio A e B, e le restanti 12 sono caratterizzate da un fenotipo simile a Hurler.
I pazienti con un fenotipo simile a Hurler mostrano caratteristiche esterne comuni tipiche. Di norma, includono:
• bassa crescita con struttura scheletrica sproporzionata (con arti relativamente lunghi, tronco corto e collo);
• caratteristiche grossolane (naso affossato, esoftalmo spesso, sopracciglia spesse, labbra carnose, grandi, spesso non posizionate nella lingua della cavità orale);
• deformità ossee (cifoscoliosi, torace a forma di imbuto);
• contratture di articolazioni grandi e piccole;
• ernia ombelicale e inguinale-scrotale;
• ipertrofia dell'anello faringeo linfoide;
• epatosplenomegalia. Patologia tipica:
• sistema nervoso centrale (diminuzione dell'intelligenza, generalmente piuttosto grave);
• organi della vista (annebbiamento corneale, glaucoma);
• udito (perdita dell'udito di gravità variabile);
• sistema cardiovascolare (insufficienza valvolare, ipertrofia miocardica, aritmie cardiache);
• sistema broncopolmonare (sinusobrontopatia con la formazione di una copiosa quantità di secrezione mucopurulenta, diminuzione della funzione respiratoria, apnea).
I pazienti con il fenotipo Morkio-like si distinguono per:
• caratteristiche approssimative;
• petto chigliato;
• Ipermobilità delle interfalangee e rigidità delle articolazioni grandi;
• "braccialetti", "rosari", aumento del volume delle articolazioni del ginocchio e della loro installazione in valgo;
La patologia di altri organi e sistemi è identica ai cambiamenti nei pazienti con un fenotipo simile a Hurler.
La diagnosi differenziale dovrebbe essere effettuata principalmente tra i tipi di mucopolisaccaridosi con un fenotipo simile a Hurler. La sindrome di Hurler è caratterizzata da una manifestazione precoce della malattia (i primi mesi di vita), una rapida progressione della malattia, un grave ritardo nello sviluppo psicomotorio e motorio e uno piccolo (di solito 45-50 anni), che prevede la possibilità di trattamento di tali pazienti ai terapeuti.
La forma grave della sindrome di Hunter (mucopolisaccaridosi di tipo II) nei sintomi clinici e nella longevità differisce poco dalla sindrome di Gurler e di solito non si riscontra nella pratica del terapeuta. Tuttavia, i pazienti con una forma lieve della malattia possono essere ben osservati in tali specialisti. La sindrome di Hunter si verifica, di regola, solo nei ragazzi. Ciò è dovuto al tipo di ereditarietà recessiva, legata all'X.
La sindrome di Maroto-Lami si distingue per la crescita nana e l'intelligenza normale. L'aspettativa di vita dei pazienti può raggiungere i 3035 anni, quindi potrebbero essere nel campo di vista di terapisti, cardiologi e altri specialisti "adulti".
I pazienti con un fenotipo simile a Hurler sono spesso riferiti a endocrinologi con diagnosi di ipotiroidismo. Tuttavia, livelli normali di TSH, ormoni tiroidei (T3 e t4) e il colesterolo nel siero di sangue di pazienti può rimuovere questa diagnosi.
I pazienti con sindrome di Morkio (mucopolisaccaridosi di tipo IV) sono caratterizzati da crescita nana, alta intelligenza e lunga durata (> 70 anni). Tali pazienti possono ben incontrarsi nella pratica del terapeuta.
Nel trattamento di pazienti con mucopolisaccaridi, viene utilizzata la terapia sintomatica sostitutiva e correttiva. applica:
• farmaci che migliorano la protezione antiossidante.
Il trattamento prevede anche l'uso di farmaci mirati alla lotta contro l'osteoporosi, spesso osservati nella mucopolisaccaridosi:
Attualmente, la nuova tecnologia di trattamento dei mucopolisaccaridi sta diventando sempre più importante: la terapia enzimatica sostitutiva. Questo metodo di trattamento è stato sviluppato e migliorato con successo dalle società americane GENZYME, BioMarin e dalla società americano-britannica Shire. Gli enzimi sono sviluppati:
• lronidasi (aldurazim *) - per la terapia enzimatica sostitutiva di pazienti con 3 varianti cliniche della mucopolisaccaridosi di tipo I (tipi IH, IH / S- e IS);
• Idursulfaz (elapraz *) - per il trattamento di pazienti con sindrome di Hunter - mucopolisaccaridosi di tipo II;
• galsulfase (benda per gli occhi) * - per la terapia enzimatica sostitutiva dei pazienti con mucopolisaccaridosi di tipo VI - Sindrome di Marotolami.
Tutti e 3 i farmaci sono registrati in Russia.
Il principio della terapia enzimatica sostitutiva si basa sul ripristino del livello di attività enzimatica sufficiente per idrolizzare i substrati accumulati e prevenirne l'ulteriore accumulo. I farmaci vengono somministrati per via parenterale in varie dosi per 1 kg di peso corporeo, per un lungo periodo (3-4 ore), con una frequenza di 1 volta a settimana, per tutta la vita.
I criteri per l'efficacia del trattamento con farmaci sostitutivi enzimatici sono:
• Test di 6 minuti (aumentare la distanza percorsa dal paziente);
• miglioramento delle funzioni respiratorie;
• riduzione delle dimensioni del ventricolo sinistro del cuore e del fegato;
• una diminuzione dell'escrezione renale dei glicosaminoglicani (in media
Tuttavia, queste modifiche si applicano solo ai bambini più piccoli e con una forma lieve della malattia. Negli anziani che hanno un quadro clinico grave della malattia, la dinamica positiva durante il trattamento è meno pronunciata.
Gli effetti collaterali sono registrati in circa un terzo dei pazienti e tutti si riferiscono a gravità moderata o moderata. Di questi, il più comune:
• mal di schiena;
• brividi e febbre;
• diminuzione o aumento della pressione sanguigna;
• dolore addominale e diarrea.
Praticamente tutti i pazienti nel processo di trattamento accumulano anticorpi della classe IgG verso farmaci che sostituiscono gli enzimi. Tuttavia, l'effetto della formazione di anticorpi sulla sicurezza e l'efficacia della terapia enzimatica sostitutiva rimane poco chiaro fino ad oggi. Il complesso degli effetti terapeutici per la mucopolisaccaridosi comprende necessariamente:
• terapia fisica con un effetto predominante sul sistema muscolo-scheletrico (colonna vertebrale e articolazioni);
Sotto indicazioni eseguire interventi chirurgici, tra cui:
• operazioni per la sindrome del tunnel carpale;
• valvole cardiache protesiche;
• protesi d'anca.
Adattamento sociale e riabilitazione. L'osservazione di follow-up a lungo termine dei pazienti mostra che sotto l'influenza di un complesso di attività terapeutiche e ricreative, specialmente in pazienti con le sindromi di Hurler-Scheie, Sheye, Hunter (mite), Morkio A e Maroto-Lamy (tipi IV, V, II, IVA e VI sono stati osservati la stabilizzazione del processo patologico principale, l'adattamento sociale di successo e la guida professionale dei probandi. I pazienti adulti ricevono un'istruzione speciale superiore o secondaria, principalmente umanitaria (sociologa, insegnante, economista, avvocato, ecc.).
I pazienti possono essere sposati e avere figli sani. A causa del tipo recessivo di ereditarietà della mucopolisaccaridosi di tipo II (sindrome di Hunter), le figlie degli uomini sono sempre obbligate (obbligatorie) portatrici del gene della sindrome di Hunter e il loro rischio di dare alla luce maschi con sindrome di Hunter è molto alto - 50%.
La base per la prevenzione dei mucopolisaccaridi è considerata una consulenza medico-genetica per le famiglie seguita da diagnosi prenatale (determinazione dell'attività degli enzimi lisosomiali in campioni di biopsia corionica e sangue del cordone ombelicale fetale). Sempre più, l'importanza della diagnosi del DNA della mucopolisaccaridosi.
Capitolo 87. SPHYNHOLIPIDOSA
I glicolipidosi uniscono un ampio gruppo di malattie da accumulo di glicolipidi, sviluppandosi principalmente a seguito di un'interruzione ereditaria della rottura del componente carboidrato di questi composti. Dal momento che i principali glicolipidi nell'uomo sono gli sfingoglicolipidi, per i disturbi ereditari della disgregazione del glicolipide, vengono usati i termini "sfingoglicolipidosi" o "sfingolipidosi".
La sfingolipidosi è rappresentata principalmente dalle seguenti forme:
La gangliosidosi è un gruppo geneticamente eterogeneo di malattie appartenenti alla classe della sfingolipidosi. Gli sfingolipidi sono i componenti della membrana delle cellule del sistema nervoso. Separati gangliosidi sono stati rilevati per la prima volta nelle urine dei pazienti mediante cromatografia su strato sottile nei primi anni '60. del secolo scorso. Lo sviluppo della gangliosidosi è dovuto alla carenza di enzimi lisosomiali che assicurano il catabolismo dei gangliosidi, che porta all'accumulo di questi ultimi in vari tessuti e principalmente nel sistema nervoso.
Secondo la classificazione moderna, Gm1- e Gm2gangliosidoses sono isolati. Il segno G sta per ganglioside; m - monosialide; i numeri 1 e 2 indicano il numero di molecole di zucchero nella catena.
La gangliosidosi Gm1 è associata ad una deficienza dell'enzima lisosomiale p-galattosidasi. A seconda della gravità del corso e dei tempi della manifestazione, ci sono 3 tipi:
• tipo I - tipo Norman-Landing, gangliosidosi infantile sistemica, gangliosidosi Gm1 generalizzata;
• tipo II - Sindrome di Dery, Gm1-gangliosidosi tardiva infantile, Gm1-gangliosidosi giovanile;
• Tipo III - gangliosidosi Gm1 cronica, gangliosidosi adulta.
I primi 2 tipi appaiono in tenera età - da 3 mesi a 3 anni.
Il tipo III si manifesta negli adulti (disturbi dell'andatura e disturbi del linguaggio). Il quadro clinico di questo tipo è caratterizzato da distonia progressiva e deformità spinali minori. Lo sviluppo intellettuale non soffre. Gangliosidosi Gm1 e Gm2 caratterizzata dallo sviluppo di cardiomiopatia.
Gm1-gangliosidosi - malattie associate all'accumulo di gangliosidi nelle cellule a causa della mutazione del gene che codifica per la sintesi di p-D-galattosidasi.
Gm1-gangliosidosi tipo I
La malattia fu descritta per la prima volta nel 1964, chiamata "lipidosi familiare neuroviscerale". La gangliosidosi Gm1 tipo I è la gangliosidosi più comune.
DATI GENETICI E PATOGENESI
La malattia è ereditata in modo autosomico recessivo. Esistono varie localizzazioni del gene responsabile della carenza dell'enzima beta-galattosidasi: sul cromosoma 3, nel locus p21.33, sui cromosomi 12 e 22.
La malattia si manifesta dalla nascita o nei primi mesi di vita. È caratterizzato da un ritardo progressivo nello sviluppo psicomotorio, convulsioni, ipotonia muscolare, affezione dell'apparato muscolo-scheletrico (cifoscoliosi, contratture delle estremità), occhi (opacità corneali), organi parenchimali (epatosplenomegalia) e irsutismo. Spesso, alla nascita, altri prestano attenzione all'insolito fenotipo del bambino: labbro superiore allungato, ipertrofia gengivale, macroglossia, orecchie a basso punto, palpebre gonfie. La malattia termina letale a circa 1,5-2 anni dalla broncopolmonite.
Studi di laboratorio e radiografici
Quando studi biochimici nei leucociti e nella coltura dei fibroblasti della pelle determinano una significativa diminuzione dell'attività dell'enzima lisosomiale p-galattosidasi.
Con l'urina dei pazienti ha espulso grandi quantità di oligosaccaridi.
I più importanti segni radiologici diagnostici sono formazioni subperiostee nelle lunghe ossa e costole tubolari, la successiva demineralizzazione del tessuto osseo, l'espansione della diafisi, l'obliquità delle placche epifisarie.
Gli studi istologici registrano cellule gonfie, "schiumose" nel fegato, milza, linfonodi, intestino, polmoni, glomeruli e tubuli. Quando microscopia ottica nei neuroni della corteccia cerebrale sono cellule gonfie con nuclei picnotici, spostati verso la periferia.
La terapia specifica non esiste. Il trattamento è sintomatico
Possibile diagnosi prenatale della malattia - determinazione dell'attività dell'enzima p-galattosidasi nelle cellule del corion, liquido amniotico e sangue del cordone ombelicale del feto.
Gm1-gangliosidosi di tipo II
La Gm1-gangliosidosi di tipo II (sindrome di Derry) fu isolata per la prima volta dal gruppo generale di gangliosidosi nel 1968
DATI GENETICI E PATOGENESI
La malattia è ereditata in modo autosomico recessivo. Il gene della patologia è mappato sul braccio corto del cromosoma 3, sul locus p21.33, mutazioni in cui porta ad una carenza dell'enzima lisosomiale p-galattosidasi e all'accumulo di Gm1-ganglioside nelle cellule nervose. Insieme a questo, negli organi interni, principalmente quelli parenchimali, si deposita anche Gm1-ganglioside.
I termini di manifestazione variano fino al sedicesimo mese di vita. L'inizio della malattia è preceduto, di regola, da un periodo di normale sviluppo iniziale del bambino.
I primi segni di patologia sono:
• ritardo o regressione delle funzioni motorie;
Ci sono instabilità dei bambini quando stanno in piedi e camminano, le loro frequenti cadute, movimenti della mano scoordinati. I parossismi convulsivi hanno un carattere diverso, ma le mioclonie sono le più tipiche. La malattia progredisce e, all'età di 3 anni, i bambini non possono camminare e sedersi da soli, la spasticità si forma, i sintomi pseudobulbari compaiono sotto forma di salivazione e soffocamento durante la deglutizione. L'intelletto è in costante declino.
La morte di solito si verifica dopo 3-10 anni dall'inizio della malattia da broncopolmonite.
Nei leucociti e nella coltura dei fibroblasti cutanei si nota una diminuzione dell'attività della β-galattosidasi. Con l'urina dei pazienti, viene rilasciata una maggiore quantità di prodotti di degradazione della glicoproteina - frazioni tipo keratan e varie sostanze contenenti galattosio.
L'esame a raggi X rivela l'ipoplasia dei corpi vertebrali.
Gli studi post-mortem rivelano un'atrofia moderata della corteccia cerebrale e del cervelletto pronunciato. A causa dell'accumulo dei prodotti di degradazione delle glicoproteine e del cheratina solfato, si nota un aumento intensivo del numero di cellule "ballottate" (rigonfie) nel fegato, nella milza, nei polmoni e nel midollo osseo.
Il trattamento è sintomatico e comprende anticonvulsivi, un complesso di vitamine e antiossidanti.
La diagnosi prenatale è possibile per questo tipo di gangliosidosi.
Gm1-gangliosidosi tipo III
La prevalenza della patologia non è stata stabilita. La malattia è più comune in Giappone.
DATI GENETICI E PATOGENESI
La GML-gangliosidosi di tipo III è ereditata in modo autosomico recessivo.
La malattia, così come altri tipi di gangliosidosi Gml, è causata da una deficienza dell'enzima lisosomiale p-galattosidasi e la sua patogenesi è identica alla patogenesi della Gml-gangliosidosi di tipo I.
I tempi della manifestazione della malattia vanno da 3 a 30 anni. I sintomi neurologici dominano nel quadro clinico con disturbi extrapiramidali prevalenti. I primi segnali sono instabilità e distonia con un graduale aumento della gravità. Successivamente si aggiungono disartria, disfagia, disturbi oculomotori, cambiamenti della scrittura a mano. Una diminuita intelligenza può causare demenza. Possono verificarsi modesti cambiamenti osteo-articolari. La malattia può durare per diversi decenni.
Studi di laboratorio e radiografici
Nei leucociti e nella coltura dei fibroblasti della pelle dei pazienti si determina la diminuzione dell'attività dell'enzima lisosomiale p-galattosidasi.
Nelle urine viene rilevata una maggiore quantità di frazioni tipo cheratina e varie sostanze contenenti galattosio.
Gli studi patologici accertano con microscopia ottica nei neuroni dei gangli basali il ballooning del citoplasma e il contenuto di granuli sfocati in esso. Nei gangli della base determinare la perdita di neuroni e gliosi. L'accumulo del ganglioside Gm1 è osservato solo nelle cellule dei gangli della base del cervello.
Gm2-gangliosidosi: malattie associate all'accumulo di gangliosidi nelle cellule e nei tessuti. La base di queste malattie è la mancanza di enzimi - esosaminidasi, che normalmente svolgono il catabolismo dei gangliosidi.
La gangliosidosi di Gm2 è causata da una carenza di esosaminidasi e comprende 5 tipi.
Secondo la gravità e la tempistica della manifestazione dei segni clinici, le gangliosidosi sono convenzionalmente suddivise in forme acute, subacute e croniche.
• Le forme acute si manifestano, di regola, nella prima infanzia e portano rapidamente alla morte dei bambini.
• Le forme subacute si manifestano a 2-10 anni con conseguente regressione dello sviluppo psicomotorio.
• La manifestazione di forme croniche varia dall'adolescenza all'adulto.
Il quadro clinico è dominato da sintomi neurologici, disturbi di coordinazione, atassia, disturbi del linguaggio e abilità quotidiane, convulsioni. In alcuni pazienti vengono rilevati atrofia dei nervi ottici e retinopatia pigmentaria. Nel fenotipo clinico, possono predominare la degenerazione spinocerebellare (atrofia muscolare spinale progressiva) o la psicosi (schizofrenia ebefrenica). La malattia ha una modalità autosomica recessiva di ereditarietà.
Gm2-gangliosidosi tipo I
La gangliosidosi Gm2 di tipo I (malattia di Tay-Sachs) è stata inizialmente chiamata "idiozia amaurotica familiare".
La frequenza della carrozza eterozigote è 1: 167 e 1:31 nelle popolazioni generale ed ebraica, rispettivamente.
DATI GENETICI E PATOGENESI
La patologia è ereditata in modo autosomico recessivo. Il gene che codifica per la subunità-a della esosaminidasi è mappato sul braccio lungo del cromosoma 15, nel locus Q23-q24 - 15q23-q24. Il difetto della esosaminidasi a-subunità influenza l'attività dell'enzima esosaminidasi A, che porta all'accumulo di Gm2-ganglioside nelle strutture del sistema nervoso centrale.
Macroscopicamente, il cervello sembra ingrandito. Atrofia determinata della corteccia cerebrale, del cervelletto, dei nervi ottici e dell'aumento dei ventricoli. Nella sostanza bianca del cervello spesso rivelano aree di necrosi. Con un lungo decorso della malattia, c'è una diminuzione del numero di neuroni nella corteccia. La proliferazione di Glia e l'ipomielinizzazione della sostanza bianca del cervello sono chiaramente registrate. Le inclusioni istochimiche nei neuroni sono positivamente macchiate per fosfolipidi, fosfogliceridi, solfatidi e sfingolipidi.
La malattia si manifesta nel 4-6 ° mese di vita. Fino a questa data, lo sviluppo dei bambini è appropriato per l'età. I primi segni della malattia sono anormali reazioni di reazione acustico-motoria, nistagmo simile a un pendolo e perdita della capacità di sedersi.
Anomalie della reazione di reazione acustico-motoria si manifestano come segue: dopo l'esposizione a uno stimolo sensoriale (solitamente mani che battono le palpebre acustiche, colpi forti, luce intensa, tocco, ecc.), Il bambino ha un'improvvisa breve estensione delle spalle e in alcuni casi delle gambe.
Da circa 4 mesi, il bambino inizia a mostrare una regressione delle funzioni motorie, combinata, di regola, con la rapida progressione del ritardo dello sviluppo neuropsichico. Perso interesse per i giocattoli e gli oggetti circostanti, perso il contatto emotivo con i genitori. L'acuità visiva diminuisce bruscamente e la cecità completa di solito si sviluppa di 8 mesi.
Negli ultimi stadi della malattia, si verificano parossismi convulsivi, aventi un carattere tonico-clonico generalizzato e spesso provocati da effetti di rumore.
Al terzo anno di vita, si sviluppano la demenza profonda, la cachessia e la rigidità da decerebrazione.
Studi di laboratorio e radiografici
Quando studi biochimici su leucociti del sangue e coltura di fibroblasti cutanei determinano la diminuzione dell'attività dell'enzima esosaminidasi A con attività esosaminidasi B normale o elevata.
La radiografia delle ossa del cranio rivela la loro discrepanza.
TRATTAMENTO E PREVENZIONE
Necessaria consulenza medica e genetica. La diagnosi prenatale si basa sulla determinazione dell'attività degli enzimi esosaminidasi A e B in campioni di biopsia del villi coriali, cellule del liquido amniotico e sangue del cordone ombelicale fetale.
Il trattamento della malattia è sintomatico.
Gm2-gangliosidosi di tipo II
Gm2-gangliosidosis di tipo II (malattia di Sandhoff) è stato descritto per la prima volta nel 1968.
DATI GENETICI E PATOGENESI
La malattia è ereditata in modo autosomico recessivo. Il gene patologico è mappato sul braccio lungo del cromosoma 5, nel locus Q13-5q13.
La malattia è causata da un difetto nella subunità p di esosaminidasi, che determina la carenza di esosaminidasi sia in A che in B. Di conseguenza, l'attività di entrambi gli enzimi diminuisce, il che porta all'accumulo di Gm2-gangliosidi nel sistema nervoso centrale.
Negli studi patologici, sono registrati un aumento significativo della dimensione del cervello durante l'atrofia del cervelletto e dei nervi ottici e il diradamento della corteccia cerebrale. La microscopia ottica del tessuto cerebrale rivela un gran numero di cellule "a palloncino", i cui nuclei sono spinti indietro verso la periferia delle cellule, e il citoplasma sembra essere schiumoso. I segni di demielinizzazione diffusa nella materia bianca dei grandi emisferi, del cervelletto e del tronco cerebrale sono caratteristici.
Le inclusioni lipidiche intracellulari con la formazione del citoplasma schiumoso sono determinate in campioni bioptici di fegato, rene, pancreas e linfonodi.
Si distinguono forme infantili e giovanili della malattia.
La forma infantile si manifesta all'età di 4-6 mesi. I primi segni della malattia sono identici ai sintomi clinici della malattia di Tay-Sachs: anormale reazione acustico-motoria, nistagmo, ipotonia muscolare con spasticità successiva, sviluppo neuropsicologico ritardato e convulsioni. Si possono osservare epatomegalia e cardiomiopatia.
La malattia è caratterizzata da un decorso rapidamente progressivo con regressione mentale, una diminuzione dei parametri di crescita di massa.
La forma giovanile della malattia è caratterizzata da un decorso più lieve e lento progressivo, in cui i pazienti vivono fino all'età adulta.
In studi biochimici di leucociti, fibroblasti cutanei e fluido lacrimale è determinata dalla riduzione della attività di idrolasi lisosomiali - esoaminossidasi A e B. oligosaccaridi atsetilglyukozaminsoderzhaschie N-identificati nelle urine.
TRATTAMENTO E PREVENZIONE
Mostrando consulenza genetica. La diagnosi prenatale si basa sulla determinazione dell'attività degli enzimi esoamminici-
nidaza A e B in campioni di biopsia di villi coriali, cellule di liquido amniotico e sangue del cordone ombelicale.
Il trattamento è sintomatico
Gm2-gangliosidosi di tipo III
Inizialmente, Gm2-gangliosidosis tipo III (malattia di Bernheimer Seitelberg) è stato considerato nella struttura delle forme infantili tardive di idiozia amaurotica.
DATI GENETICI E PATOGENESI
La malattia è ereditata in modo autosomico recessivo. La malattia è causata da una diminuzione dell'attività dell'enzima esosaminidasi A (sebbene sia presente l'attività residua dell'enzima).
Gm2-gangliosidosis di tipo III è meno distinto che nei tipi I e II, l'accumulo di Gm2-ganglioside nelle strutture del sistema nervoso centrale.
Quando studi patologici rivelano cambiamenti atrofici principalmente nei tumuli visivi e nei tratti visivi. Rileva i neuroni con citoplasma schiumoso.
La malattia inizia a manifestarsi alla fine del 1 ° o all'inizio del 2 ° anno di vita del bambino:
• sviluppo psicomotorio ritardato;
• mancanza di coordinamento dei movimenti;
Con il progredire della malattia compaiono spasticità e convulsioni.
La morte della malattia di solito si verifica all'età di 5-10 anni.
Studi di laboratorio, funzionali e patologici
Negli stadi successivi della malattia nell'atrofia del fundus diagnosticata dei dischi del nervo ottico.
Nei leucociti e nella coltura dei fibroblasti cutanei si riscontra una diminuzione dell'attività dell'enzima esosaminidasi A con conservazione dell'attività residua dell'enzima.
Con TC laterale e RM cerebrale, viene rilevata atrofia cerebrale e cerebellare.
TRATTAMENTO E PREVENZIONE
Il trattamento è sintomatico e identico ad altri tipi di gangliosidosi Gm2.
Prevenzione delle malattie - consulenza genetica medica per le famiglie. La diagnosi prenatale si basa sulla determinazione dell'attività degli enzimi esosaminidasi in campioni di biopsia corionica, cellule del liquido amniotico e sangue del cordone ombelicale fetale.
Gm2-gangliosidosi tipo IV
Gm2-gangliosidosis di tipo IV è stato descritto per la prima volta nel 1969
DATI GENETICI E PATOGENESI
La patologia è ereditata in modo autosomico recessivo. Il gene Gm2gangliozidosis è mappato sul braccio lungo del cromosoma 5, nel locus Q31-q33.1 - 5q31-q33.1. La malattia è causata da una carenza di attivatore proteico, che porta ad una diminuzione del catabolismo e dell'accumulo di Gm2-ganglioside. L'attività degli enzimi esosaminidasi A e B rimane normale. Si suggerisce che alcuni casi di gangliosidosi di tipo Gm2 di tipo IV possano essere associati a cambiamenti strutturali in esosaminidasi A.
Negli studi patologici, atrofia dello stato della corteccia cerebrale e del cervelletto. Quando la microscopia ottica rileva l'edema dei neuroni.
I tempi della manifestazione della malattia e il quadro clinico sono identici all'idiozia amavrotica di Thea-Sachs. La morte avviene in 2-4 anni.
Laboratorio e studi funzionali
Gli studi neuroradiologici (TC, RM) non sono specifici e negli stadi avanzati consentono la diagnosi dell'atrofia della corteccia.
Quando gli studi biochimici nei leucociti e nella coltura dei fibroblasti della pelle sono determinati dalla carenza della proteina attivatore di Gm2.
Il trattamento è sintomatico e non differisce dal trattamento di altri tipi di gangliosidosi.
Galaktosialidoz - formare un gruppo di accumulo malattia associata con un deficit combinato di due enzimi - p-galattosidasi e neyroamnidazy, in relazione alle proteine deficit lisosomiale secondaria - catepsina proteina protettiva (RRSA-proteina) stabilizzante p-D-galattosidasi e neuraminidasi. Il gene della malattia si trova sul cromosoma 20q13.1.
Quasi il 60% di tutti i pazienti con galattosialidosi rappresenta le forme dell'adolescente e dell'adulto, con prevalenza di maschi.
Le manifestazioni iniziali possono essere osservate dal periodo della prima infanzia (il cosiddetto tipo infantile), tuttavia, la malattia è caratterizzata da una vasta gamma di manifestazioni della malattia da 1 anno a 40 anni. Quando si osservano manifestazioni nel periodo dell'adulto nei pazienti:
• ingrossamento delle caratteristiche facciali (per tipo di gargoilismo);
• ridurre l'altezza delle vertebre (platyspondilia);
• sintomi neurologici (epilessia mioclonica, crisi generalizzate, atassia cerebellare, ritardo mentale progressivo);
• perdita dell'udito (rilevata nella metà dei pazienti);
• diminuzione dell'acuità visiva (nel 70-80% dei casi);
Cambiamenti del fondo caratteristici osservati:
• sintomo di "pietra di ciliegio";
• indirizzare la cataratta e il daltonismo (meno frequentemente).
Nel 50% dei pazienti, viene determinato angiokeratoma diffuso. Di regola, la visceromegalia è assente. La malattia ha una modalità autosomica recessiva di ereditarietà.
La malattia fu descritta per la prima volta dal pediatra tedesco A. Niemann nel 1914. L. Pick nel 1927 riassumeva i risultati delle osservazioni cliniche e patologiche di diversi pazienti e identificava i caratteristici criteri istologici caratteristici di questa malattia.
DATI GENETICI E PATOGENESI
Nel 1961 furono identificati 4 tipi di malattia di Niemann-Pick: la classica forma infantile o neurologica (tipo A); viscerale, senza segni neurologici (tipo B); forma subacuta o giovanile (tipo C); e la nuova versione scozzese (tipo D). Nei campioni di tessuto di pazienti con malattia di Niemann-Pick tipi A e B, l'attività di sfingomielinasi acida diminuisce.
Attualmente, il gruppo sotto il nome generico "Malattia di NiemannPick" unisce 4 tipi di malattie: A, B, C1 e C2, e sebbene siano tutti clinicamente simili, sono 3 malattie fondamentalmente diverse dal punto di vista biochimico e molecolare. Forme adulte della malattia di Niemann-Pick - i tipi E ed F sono descritti.
Lo sviluppo delle varianti A e B della malattia di Niemann-Pick è associato a mutazioni nel gene della sfingomielina fosfodiesterasi I (SMPD-I), che codifica per un enzima, la sfingomielinasi acida (ASM). Il risultato di mutazioni nel gene SMPD-I è una diminuzione della sua attività. Questo disturbato scissione di sfingomielina a ceramide e phosphocholine e non v'è il suo accumulo nelle cellule di tutti gli organi e tessuti, compreso il cervello.
Nel tipo B, la sfingomielina si accumula principalmente negli organi interni e non viene praticamente depositata nel cervello.
Il gene SMPD-I è mappato sul cromosoma 11, nel locus 11p15.4-p15.1. Nei pazienti con malattia di Niemann-Pick di tipo A, l'attività di ASM è del 5% o inferiore al normale e nei pazienti con tipo B l'attività residua dell'ASM è più elevata.
Lo sviluppo di tipo C malattia di Niemann-Pick - una violazione di una struttura proteina transmembrana che partecipano al trasferimento di colesterolo esogeno, che è associato con mutazioni nel NPC1 gene (locus 18q11-q12 del cromosoma 18), che porta a mutazioni nel gene NPC2 (cromosoma locus 14q24
soma 14) e porta all'interruzione della struttura della proteina legante il colesterolo. Pertanto, le mutazioni nei geni NPC1 o NPC2 portano all'accumulo di colesterolo non esterificato nelle cellule.
Nel 95% dei casi, la causa sono mutazioni nel gene NPC1 e, nel resto, mutazioni nel gene NPC2.
La malattia di Niemann-pick ha una modalità di trasmissione autosomica recessiva. L'incidenza approssimativa dei tipi di malattia di Niemann-Pick A e B è di circa 1: 100.000 e di tipo C -1: 150.000.
La malattia si verifica nei bambini di diversi gruppi etnici, ma principalmente (nel 30-50% di tutti i casi descritti) tra gli ebrei ashkenaziti. La frequenza di tipo A tra la popolazione ebraica è di 1: 30.000.
Nota macroscopicamente un aumento delle dimensioni e della densità del fegato, della milza, dei linfonodi. La superficie tagliata della milza appare di colore rosa-giallastro, mentre i linfonodi e il fegato sono gialli. Caratterizzato da una diminuzione della massa totale del cervello, atrofia della sostanza bianca dei grandi emisferi, moderata espansione dei ventricoli. Nella microscopia ottica, le cellule con inclusioni lipidiche sono rilevate in molti organi e tessuti. Il citoplasma delle cellule sembra essere schiumoso a causa dei numerosi vacuoli. La microscopia ottica delle strutture del sistema nervoso centrale ci permette di stabilire una diminuzione del numero di neuroni, la loro deformazione dovuta alle inclusioni lipidiche all'interno dei lisosomi. Negli studi sugli organi e sui tessuti colpiti si rivela l'accumulo di sfingomielina e colesterolo non esterificato. Soprattutto molte inclusioni nelle cellule del fegato e della milza.
La manifestazione della malattia di tipo A si verifica principalmente nella prima età del bambino - da 4 a 6 mesi. Prestano attenzione al complesso dei sintomi di un bambino letargico, ansia, difficoltà di alimentazione, a volte nausea, vomito, diarrea, aumenti irragionevoli della temperatura corporea, disturbi respiratori. Caratterizzato da un aumento del fegato e della milza, ittero, linfoadenopatia generalizzata. Parossismi convulsi sono possibili, più spesso sotto forma di mioclono, nistagmo e ridotta acuità visiva. Gradualmente, c'è una regressione delle competenze acquisite, una diminuzione dell'interesse nel mondo circostante. Al 2 ° anno di vita del bambino, la cachessia e il ritardo della crescita diventano evidenti. Nelle fasi terminali della malattia, spasticità, opistotono, bulbar
violazioni, assenza di riflessi tendinei. Il risultato letale si verifica, di regola, nel 3o anno di vita. I tipi A e B si distinguono per l'esordio precoce e la progressione del danno al SNC nel tipo A. Il tipo B ha un inizio più recente e variegato con la progressione dell'epatosplenomegalia e il possibile sviluppo della cirrosi. Alcuni pazienti sviluppano un danno polmonare progressivo con mancanza di respiro, ipossiemia e alterazioni infiltrative nei polmoni.
Segni di laboratorio e radiologici
Uno studio biochimico rivela un aumento degli enzimi epatici e talvolta dell'iperlipidemia. Nei leucociti del sangue, la coltura dei fibroblasti cutanei è determinata dalla diminuzione dell'attività dell'enzima sfingomielinasi.
L'esame del sangue è caratterizzato da moderata anemia e trombocitopenia. Leucociti di sangue periferico, alveoli e campioni di biopsia del midollo osseo indicano la presenza di cellule "schiumose" (cellule Niemann-Pick).
L'esame a raggi X dei polmoni negli stadi terminali della malattia spesso diagnostica più focolai di infiltrazione.
Criteri per la diagnosi dei tipi di malattia Niemann-Pick A e B:
• manifestazione dei principali sintomi della malattia nel primo anno di vita;
• regressione dello sviluppo psicomotorio;
• caratteristiche approssimative;
• anemia e trombocitopenia;
• una diminuzione dell'attività dell'enzima lisosomiale sfingomielinasi nei leucociti del sangue periferico.
Va notato che la malattia di tipo B Niemann-Pick ha una manifestazione e una gravità più tardive dei segni clinici. I pazienti con questo tipo di malattia hanno un'aspettativa di vita più lunga e potrebbero incontrarsi nella pratica dei medici generici e di altri specialisti "adulti".
Il trattamento efficace della malattia non è stato sviluppato. La terapia è sintomatica. Un leggero miglioramento è stato notato durante il trapianto di midollo osseo. Tentativi di terapia genica eseguiti solo in esperimenti su animali. Negli ultimi anni, per il trattamento della malattia di Niemann-Pick di tipo C, si utilizza miglustato, una piccola molecola di iminosugar che agisce come un inibitore competitivo dell'enzima glucosilceramide sintasi, che riduce la deposizione di gangliosidi neurotossici Gm2 e Gm3, lattosilceramide e glucosilceramide. In Russia, il farmaco è stato registrato nel 2010 con il nome di "Velo" (miglustat). La dose giornaliera per adulti e bambini sopra i 12 anni è di 200 mg 3 volte al giorno.
Consulenza genetica medica professionalmente competente per famiglie.
La diagnosi prenatale si basa sulla determinazione dell'attività dell'enzima sfingomielinasi in campioni di biopsia corionica, cellule del liquido amniotico e sangue del cordone ombelicale fetale.
Questa malattia fu descritta per la prima volta nel 1882 da P. Gaucher. Nel 1907, la malattia di Gaucher fu inclusa nel gruppo di malattie dell'accumulo.
Attualmente, ci sono 3 varianti della malattia di Gaucher con diversi fenotipi clinici:
• Tipo I - forma cronica (senza patologia del sistema nervoso);
• Tipo II - forma infantile maligna acuta con sintomi neurologici;
• Tipo III - forma giovanile subacuta con sintomi neurologici.
La malattia di Gaucher si trova in tutti i gruppi etnici con una frequenza di 1:40 000-1: 60 000, ma la più alta incidenza della malattia (1: 450) è caratteristica degli ebrei ashkenaziti.
DATI GENETICI E PATOGENESI
La patologia è ereditata in modo autosomico recessivo.
Il gene per la malattia di Gaucher è mappato sul braccio lungo del cromosoma 1, nel
La malattia è causata da una deficienza dell'enzima glucocerebrosidasi (beta-glucosidasi acida).
Attualmente sono stati identificati circa 200 alleli mutanti che bloccano parzialmente o completamente l'attività catalitica della glucocerebrosidasi e spesso ne riducono la stabilità e l'emivita.
Come risultato della funzione insufficiente di questo enzima nelle cellule del sistema reticoloendoteliale, si accumula glucosilceramide (ceramide contenente glucosio). Si suggerisce che il glucoceramide abbia un effetto tossico sulle cellule del fegato, della milza e altri organi interni, e contribuisca anche alla distruzione dei neuroni, mentre non si verifica l'accumulo di glucoceramide nei neuroni.
La malattia di Gaucher di tipo I di solito si manifesta nei primi anni di vita, ma può manifestarsi nei bambini più grandi e negli adulti. La malattia è diversa da altri tipi di mancanza di danno al sistema nervoso centrale. Questo è il tipo più comune di malattia di Gaucher, che si verifica tra tutte le nazionalità, ma con una lesione predominante di persone di origine europea orientale.
I pazienti con malattia di tipo I tendono ad avere una scarsa qualità della vita a causa di costante affaticamento, debolezza, cattiva salute, ridotta tolleranza all'esercizio fisico e dolore cronico. I bambini tendono ad essere rachitici e negli adolescenti c'è un ritardo nello sviluppo sessuale. La sconfitta del sistema scheletrico è il sintomo più significativo della malattia di Gaucher di tipo I e comprende dolore osseo, osteopenia, necrosi extravascolare e fratture patologiche. Tuttavia, questi sintomi sono spesso trascurati e non sono associati da medici con la malattia di base.
Un tipico segno della malattia è l'epatosplenomegalia, che può portare a una disfunzione epatica. Possibile danno ai polmoni con ipertensione polmonare.
Abbastanza spesso in pazienti con questo tipo di malattia si verificano ecchimosi e sanguinamento.
L'aspettativa di vita dei pazienti varia da 2 a 80 anni, quindi i terapeuti potrebbero incontrarsi nella loro pratica con questo tipo di malattia di Gaucher.
Dati di laboratorio e funzionali
Nei leucociti del sangue e nella coltura dei fibroblasti cutanei, viene determinata l'attività estremamente bassa dell'enzima lisosomiale glucocerebrosidasi.
In un esame del sangue clinico, vengono rilevati anemia e trombocitopenia.
Durante la TC e la risonanza magnetica dello scheletro, i pazienti con malattia di Gaucher mostrano distruzione ossea, lisi, lesioni sclerotiche, necrosi extravascolare e spostamento delle trabecole ossee a causa della sostituzione del midollo osseo nelle cavità midollari con le cellule di Gaucher.
Il segno più comune dei raggi X per la malattia di Gaucher è una deformità tubulare caratterizzata da fallimento della ricostruzione ossea nel femore distale e nell'osso tibiale prossimale.
• Malattia di Gaucher di tipo I. Questo tipo di malattia dovrebbe essere differenziato da leucemia, linfoma, mielodisplasia, artrite reumatoide e malattia di Perthes.
• I tipi II e III di malattia di Gaucher sono caratterizzati da manifestazione precoce, disturbi neurologici e breve aspettativa di vita (in particolare malattia di tipo II), pertanto la probabilità di incontrare questi tipi di malattie nella pratica del terapeuta è estremamente bassa.
La malattia di Gaucher è diventata la prima malattia suscettibile alla terapia enzimatica sostitutiva. Il primo trattamento per il trattamento, l'alglucerasi, è apparso negli Stati Uniti nel 1991. Nel 1994, il prodotto di II generazione per la terapia enzimatica sostitutiva della malattia di Gaucher, l'imiglucerasi, è stato ufficialmente approvato. Entrambi questi farmaci sono analoghi della glucocerebrosidasi umana prodotti dalla tecnologia del DNA ricombinante. Attualmente, più di 2000 pazienti in tutto il mondo ricevono costantemente una terapia enzimatica sostitutiva con l'uso di alglucerasi (ceredase ♠) o imiglucerasi (ceresime им) per le iniezioni. Le forme modificate di β-glucocerebrosidasi, ceredase ♠ e ceresim ♠ sono specificamente create per macrofagi bersaglio per catalizzare il processo di idrolisi dei glucocerebrosidi a glucosio e ceramide.
Il successo clinico è stato documentato con una dose iniziale di 60 U / kg ogni 2 settimane. È mostrato che una tale dose
riduce lo sviluppo di organomegalia e spesso riduce le dimensioni degli organi interni, riduce le complicanze ematologiche e migliora la qualità della vita dei pazienti con malattia di Gaucher di tipo I.
In Russia, la terapia enzimatica sostitutiva per la malattia di Gaucher è iniziata nel 1997. Durante questo periodo, 12 pazienti con malattia di Gaucher di tipo I hanno ricevuto preparati da Genzyme (ceresime ♠). La dose del farmaco era di 30 U / kg di peso corporeo una volta. Le iniezioni di Cerezyme ♠ sono state somministrate ai bambini una volta ogni 2 settimane. L'osservazione del paziente ha mostrato che entro 6 mesi dall'inizio della terapia enzimatica sostitutiva, c'era un miglioramento nei parametri ematologici e viscerali, e un maggior apporto di ceresima ♠ fermava lo sviluppo della malattia, riduceva la gravità delle alterazioni ossee e migliorava significativamente la qualità della vita dei pazienti. Lo svantaggio della terapia enzimatica sostitutiva è il costo estremamente alto del farmaco.
Consulenza genetica medica per famiglie. La diagnosi prenatale della malattia si basa sulla determinazione dell'attività dell'enzima glucocerebrosidasi in campioni di biopsia corionica, cellule del liquido amniotico e sangue del cordone ombelicale fetale.
La malattia di Fabry (angiokeratoma diffuso, malattia di Fabri Andersen) appartiene al gruppo di malattie dell'accumulo (tesaurismosi). La patologia è stata descritta per la prima volta nel 1898.
L'incidenza della malattia è 1:40 000 della popolazione maschile.
Il tipo di ereditarietà della malattia è recessivo, collegato al cromosoma X. Il gene per la malattia di Fabry (α-GAL) è mappato sul braccio lungo del cromosoma X, nel locus Xq22. L'identificazione finale dello spettro del gene α-GAL non è stata ancora completata: sono state identificate oltre 160 mutazioni genetiche e nessuna di queste è tra le più comuni.
La malattia di Fabry è associata alla mancanza di attività dell'enzima lisosomiale a-galattosidasi (α-GAL), che partecipa al catabolismo dei glicosfingolipidi, principalmente globotriosilceramide
(GL-3). Di conseguenza, GL-3 non è catabolizzato e si accumula nel corpo principalmente nei tessuti degli organi viscerali e dell'endotelio vascolare dei reni, del cuore e del sistema nervoso centrale, causando la graduale formazione di insufficienza renale cronica, disturbi cardiovascolari e cerebrovascolari, causando pazienti a esito fatale all'età di 40-50 anni anni.
IMMAGINE CLINICA E DIAGNOSTICA
La malattia di Fabry è di solito solo ragazzi. I primi segni della malattia compaiono solitamente all'età di 4-5 anni e sono caratterizzati da dolore ricorrente, principalmente nell'area delle mani e dei piedi. Si richiama l'attenzione sulla riduzione della sudorazione in un bambino (ipoidrosi, anidrosi), aumento della temperatura corporea, scarsa tolleranza al caldo e al freddo. Con l'età aumenta la frequenza, l'intensità e la durata degli attacchi dolorosi; la tolleranza all'attività fisica diminuisce drasticamente, il che, a sua volta, compromette in modo significativo la qualità della vita.
Durante i periodi prepuberale e puberale, la patologia di altri organi e sistemi diventa evidente: la pelle, il tratto gastrointestinale, il sistema cardiovascolare, urinario e il sistema nervoso centrale. Appaiono angiokeratomi, che sono solitamente localizzati nella metà inferiore del corpo (dall'anello ombelicale alle ginocchia) e hanno dimensioni diverse. Spesso si diagnostica l'annebbiamento della cornea e della lente. I disturbi gastrointestinali sono caratterizzati da nausea, dolore addominale, diarrea.
All'età di 18-20 anni e oltre, vengono rilevati segni di cardiomiopatia dilatativa o ipertrofica, aritmie cardiache, attacchi di angina. I pazienti si lamentano di mal di testa e vertigini. I parenti prestano attenzione al cambiamento dei tratti caratteriali dei pazienti e delle loro caratteristiche personali (depressione, irritabilità, intolleranza, ecc.). I primi colpi sono possibili. I sintomi di insufficienza renale cronica richiedono spesso l'emodialisi. Forse lo sviluppo della perdita dell'udito.
Nei pazienti con leucociti del sangue periferico viene determinata una diminuzione dell'attività dell'enzima lisosomiale α-galattosidasi (α-GAL).
Criteri per la diagnosi della malattia di Fabry:
• Di regola, il genere maschile del bambino malato;
• I tempi della manifestazione della malattia - 4-5 anni;
• presenza di angiokeratomi di varie dimensioni, principalmente nella metà inferiore del corpo;
• ricorrenti attacchi dolorosi e sensazione di bruciore nella zona delle mani e dei piedi;
• aumenti periodici della temperatura corporea;
• opacizzazione della cornea e della lente;
• diminuzione di tolleranza ad attività fisica;
• intolleranza al caldo e al freddo;
• patologia del tratto gastrointestinale (nausea, dolore addominale, diarrea);
• disturbi del sistema cardiovascolare (cardiomiopatia dilatativa o ipertrofica, aritmie cardiache, angina);
• Patologia del SNC (mal di testa, vertigini, ictus, depressione);
• sviluppo di insufficienza renale cronica;
• livelli estremamente bassi di attività dell'enzima lisosomiale α-GAL nei leucociti del sangue periferico.
La maggior parte dei probandi con malattia di Fabry sono sotto la supervisione di medici di specialità stretti (cardiologi, oculisti, nefrologi, psychoneurologists et al.) Con la diagnosi di insufficienza renale cronica, angina, disturbi del ritmo cardiaco, la cataratta.
Recentemente, è stata prestata sempre più attenzione al trattamento della malattia di Fabry, basata sull'introduzione della a-galattosidasi umana ricombinante A.
Efficace consulenza genetica per le famiglie. Per questa patologia sono stati sviluppati metodi di diagnosi prenatale (determinazione dell'attività α-GAL in campioni di biopsia corionica e sangue del cordone ombelicale).
Capitolo 88. GLYKOPROTEINOZY
L'aspartilglucosaminuria è una delle forme di malattie ereditarie dell'accumulo.
EZIOLOGIA E PATOGENESI
Lo sviluppo della malattia è associato a un deficit enzimatico, la N-aspartilglucosaminidasi, che porta all'accumulo di asparagilglucosammine nei lisosomi. L'enzima mutante perde la sua attività e porta all'accumulo nelle cellule di glucagone-sparagin, principalmente asparagilglucosammine. Il gene della malattia si trova sul cromosoma 4q34-35, ha nove esoni e una lunghezza totale di 13 kb. La malattia è più comune nella popolazione finlandese.
IMMAGINE CLINICA E DIAGNOSTICA
Si manifesta nel primo anno di vita con ernie, infezioni frequenti, diarrea. Le manifestazioni cliniche della malattia cominciano a manifestarsi chiaramente tra i 2-4 ° anno di vita, caratterizzata da un ritardo mentale lento progressivo, caratteristiche e gargoilizma disostosi multipla mal definita, cedimenti zone della pelle, ritardo di crescita, almeno - epatomegalia, cataratta, macroglossia, voce roca, acne, ipersensibilità della pelle al sole, ipereccitabilità, andatura goffa, ipotonia muscolare, lesioni cardiache e angiocheratoma. Il ritardo dello sviluppo può raggiungere valori significativi - entro il periodo puberale, l'età biologica di un bambino di 5-6 anni può avere. Nell'età adulta, hanno pronunciato deficit mentale. I cambiamenti in testa tessuto connettivo ad un involgarimento dei lineamenti del viso, ispessimento delle ossa del cranio e l'osteoporosi. Nel 5-6% dei pazienti si sviluppano malattie infiammatorie croniche delle articolazioni.
La risonanza magnetica cerebrale determina la confusione dei confini tra materia bianca e grigia e segni di demielinizzazione. L'aspettativa di vita varia da 26 a 53 anni. Le cause di morte sono più spesso associate a polmonite e ascessi. Ha una modalità di trasmissione autosomica recessiva.
Trattamento sintomatico In condizioni sperimentali, è stato ottenuto un effetto positivo dal trapianto di midollo osseo.
La malattia di Schindler è una malattia ereditaria di accumulo appartenente alla classe della glicoproteinosi.
EZIOLOGIA E PATOGENESI
La malattia è dovuta ad una alterata catabolismo di glicoproteine in connessione con carenza del gene dell'enzima a-N-atsetilgalaktozaminidazy. La patogenesi della malattia è l'accumulo di eccessivi e asialirovannyh glicopeptidi sialylated e glicosfingolipidi e oligosaccaridi con radicali alfa-N0-atsetilgalaktozaminovymi in cellule e tessuti. Il gene della malattia si trova sul cromosoma 22q13.1-13.2
Distinguere 3 tipi di malattie che sono caratterizzate dalla manifestazione in bambini con ritardo psicomotorio, la regressione psicomotoria, seguita dallo sviluppo di cecità corticale e sordità e altri disturbi neurologici.
Ha una modalità di trasmissione autosomica recessiva.
Il trattamento non è sviluppato ed è sintomatico.
Capitolo 89. ALTRE MALATTIE DI ACCUMULO LIZOSOMO
La malattia di Wolver è associata a un deficit di lipasi acida e all'accumulo di esteri di colesterolo e trigliceridi nei tessuti corporei. La malattia ha una modalità autosomica recessiva di ereditarietà.
EZIOLOGIA, PATOGENESI, DIAGNOSTICA
Il gene della malattia si trova sul cromosoma 10q23.2-q23.3. Spesso si osserva solo il 5% di attività dell'enzima mutante.
Nella maggior parte dei casi, la malattia si manifesta nei primi mesi di vita di un bambino da ripetuti attacchi di vomito, distensione addominale, epatosplenomegalia progressiva, steatorrea, feci acquose meno. Iscritto da anemia progressiva, trombocitopenia, acantocitosi, calcificazioni e iperplasia surrenalica, formulate all'inizio di ritardo nello sviluppo. I bambini nella maggior parte dei casi muoiono nel primo periodo dell'infanzia, spesso prima del 1 ° anno di vita.
colesterolo malattia da accumulo estere è Wolman malattia più lieve, caratterizzata da una vasta gamma di manifestazione temporizzazione da 1 mese a 23 anni epatomegalia, che progredisce normalmente e porta allo sviluppo della fibrosi epatica. A volte l'epatomegalia può essere l'unico sintomo della malattia. Spesso ci sono iper-beta lipoproteinemia e aterosclerosi prematura, almeno - vene varicose dell'esofago, dolore addominale, ittero, eosinofilia. L'aterosclerosi precoce può essere grave. La diagnosi è confermata dalla determinazione di bassa attività di lipasi in coltura di fibroblasti acido, linfociti e altri tessuti.
Ad oggi, non esiste una terapia specifica per la malattia. Tuttavia, la soppressione della sintesi di colesterolo e apolipoproteina B
utilizzando una statina in combinazione con colestiramina e una dieta con l'eccezione del colesterolo dà un effetto positivo.
La diagnosi prenatale della malattia si basa sull'identificazione della bassa attività della lipasi acida nella cultura dei villi coriali, nonché sulla genotipizzazione del DNA dei villi coriali.
EZIOLOGIA E PATOGENESI
Pompe malattia, o malattia di pompe, è causata da carenza di maltasi acida enzima (ex nome - acido a-glicosidasi) appartenente alla classe dei lisosomiale acido a-D-glucosidasi in tutti i tessuti del corpo.
Nelle forme generalizzate, l'accumulo di glicogeno della struttura normale è osservato nel muscolo cardiaco (con sviluppo di cardiomiopatie), muscoli scheletrici e tessuti epatici.
Il gene della malattia è localizzato sul cromosoma 17q25, ha 20 esoni e una grande lunghezza è di circa 20 kb. La malattia ha una modalità autosomica recessiva di ereditarietà.
Per la maggior parte dei casi, caratterizzato da miopatia. Insieme alla manifestazione precoce della malattia nell'infanzia, dal periodo dell'infanzia, entrano nel periodo dell'adulto, l'inizio della malattia nel periodo dell'adulto.
La forma infantile (che si manifesta precocemente) è la forma più grave della malattia. Nei pazienti con debolezza progressiva, epatomegalia, un aumento delle dimensioni del cuore (cardiomegalia). Spesso si osservano disturbi cardiopolmonari associati a debolezza dei muscoli respiratori e insufficienza cardiopolmonare. In alcune forme, la debolezza del muscolo scheletrico è significativamente più pronunciata della debolezza del muscolo cardiaco. La miopatia prossimale è più comune.
forme giovanili, o "variante Muscle", caratterizzati da un esordio tardivo (in tarda infanzia o l'adolescenza) e più mite che colpisce principalmente i muscoli scheletrici. L'epatomegalia è meno comune e, più raramente, macroglossia e cardiomegalia.
Le forme adulte sono caratterizzate da un debutto di 20-50 anni, miopatia prossimale progressivamente lenta o sintomi di insufficienza respiratoria in assenza di cardiomegalia. I cambiamenti muscolari possono variare in diversi gruppi muscolari. Nella maggior parte dei pazienti, elevati livelli plasmatici di creatinfosfochinasi e attività degli enzimi epatici sono determinati nel sangue, specialmente nei pazienti adulti.
La diagnosi è confermata dalla determinazione dell'attività dell'α-glicosidasi acida (diminuzione) nei campioni di biopsia muscolare, nella coltura dei fibroblasti e anche nei linfociti del sangue purificati.
La diagnosi prenatale si basa sulla determinazione dell'attività α-glicosidasica in coltura di amniociti e villi corionici. L'analisi del DNA conferma la diagnosi.
Non esiste un trattamento specifico, i trattamenti di sostituzione enzimatica sono in fase di sviluppo. I primi esperimenti (seconda fase della ricerca) hanno dimostrato l'efficacia delle forme ricombinanti di a-glicosidasi, isolate dal latte delle scimmie transgeniche. Il farmaco myozyme - myozyme (α-glucosidasi) è stato usato alla dose di 20 mg / kg.
Il trattamento sintomatico mira anche a mantenere le funzioni respiratorie e cardiache. Viene utilizzata una dieta di restrizione dei carboidrati. La malattia di Pompe è considerata un candidato per la terapia genica.
Lipofuscinosi ceroide neuronale
Combina un gruppo di malattie neurodegenerative progressive diverse da altre malattie simili mediante l'accumulo di lipofuscina (pigmento dell'età) nel cervello e in altri tessuti.
EZIOLOGIA E PATOGENESI
fattori eziologici malattia includono mutazioni dei geni corrispondenti - CLN1, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, sottesi al neuronale separazione Ceroidolipofuscinosi in 5 tipi.
La patogenesi della malattia è causata da una carenza della proteina primaria.
La localizzazione di geni di 4 tipi di ceroide lipofuscinosi neuronale è attualmente stabilita.
La malattia ha una modalità autosomica recessiva di ereditarietà.
IMMAGINE CLINICA E DIAGNOSTICA
I segni base comuni dei primi tre tipi di malattie sono convulsioni, alterazioni dello sviluppo psicomotorio, cecità, morte precoce.
In termini di tasso di manifestazione di progressione, i dati neurofisiologici e morfologica è stata isolata e pozdneinfantiluyu forma infantile, che sono peculiari alla patologia dei bambini e giovanile (malattia di Batten) e adulti forme cliniche della malattia, così come un gran numero di forme atipiche che unisce il 10-20% dei pazienti con lipofuscinosi neuronale. Infantile (morbo di Santavuori-Hult) e le forme tardo infantile (o la malattia-Yana Bilshovskogo) si verificano in bambini di età compresa da 6 mesi a 4-4,5 anni.
Le forme giovanile e adulta sono caratterizzate da polimorfismo clinico e una vasta gamma di età di insorgenza della malattia - da 4 a 10 anni, una diminuzione crescente della vista, che porta alla cecità, funzioni cognitive compromesse. Demenza progressiva diventa evidente dopo 4-7 anni. All'età di 15-20 anni, si verificano convulsioni e l'esordio precoce delle convulsioni di solito si correla con un decorso grave della malattia e la sua rapida progressione. Disturbi del movimento che compaiono all'età di 15-18 anni sono diversi: extrapiramidale (rigidità, distonia), disturbi piramidali, atassia, regressione graduale dello sviluppo motorio. Dopo alcuni anni, i pazienti non camminano più. Mioclonie sono meno comuni. Lo sviluppo di cardiomiopatie è caratteristico delle forme giovanili di patologia. Esistono alcuni tipi di mutazioni che portano a un decorso più grave della malattia. La forma adulta (malattia di Koufs) è caratterizzata dall'assenza di menomazione visiva (inizia all'età di 30 anni), tuttavia, i pazienti hanno discinesie facciali e convulsioni miocloniche si sviluppano. Qualche volta la manifestazione è mostrata da un quadro clinico di psicosi. La morte si verifica dopo 30-40 anni.
Le forme atipiche sono caratterizzate da un esordio tardivo, possono essere accompagnate da patologia retinica, demenza e convulsioni.
La risonanza magnetica cerebrale è importante per la diagnosi, in cui vengono rilevati l'atrofia cerebrale e cerebellare, una diminuzione della densità
sostanze cerebrali nel talamo e nei gangli della base. I cambiamenti distinti si presentano solitamente con una durata della malattia di più di 4 anni.